Przeciwwirusowe działanie woklosporyny u pacjentów po przeszczepie nerki z pozytywnym wynikiem COVID-19 (VOCOVID)

Inhibitory kalcyneuryny (CNI) to ogólne środki immunosupresyjne powszechnie stosowane w warunkach transplantacji w celu zapobiegania odrzuceniu narządu litego. CNI stanowią podstawę leczenia immunosupresyjnego u biorców przeszczepu nerki (KTR), w tym CNI cyklosporyny-A (CsA) pierwszej generacji i najczęściej stosowany CNI takrolimus (TAC) drugiej generacji. Interesujące jest to, że CNI, zwłaszcza CsA, oprócz działania immunosupresyjnego, wywierają również działanie przeciwwirusowe. Częstymi działaniami niepożądanymi CNI są nadciśnienie, nowo rozpoznana cukrzyca, niewydolność nerek i neurotoksyczność. Dlatego w ostatnim dziesięcioleciu wysiłki skierowano na opracowanie nowego CNI, woklosporyny (VCS), która ma ulepszone właściwości farmakodynamiczne (PD) i farmakokinetyczne (PK) w odniesieniu do hamowania kalcyneuryny, a także ulepszony profil bezpieczeństwa w stosunku do wspólnej strony efekty. VCS był szeroko badany w KTR, wykazując równoważną skuteczność TAC w odniesieniu do zapobiegania odrzuceniu, wykazując jednocześnie zmniejszenie toksyczności związanej z CNI. Ostatnio VCS jako składnik terapii wielokierunkowej wykazał wyższą skuteczność w porównaniu ze standardową opieką u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek (LN).

W 2011 r. kluczowe badanie przeprowadzone przez Leiden University Medical Center (LUMC) wykazało przeciwwirusowe działanie CsA in vitro na zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej koronawirusa-1 (SARS-CoV-1). Następnie wykazano, że VCS ma silniejsze działanie przeciwwirusowe na norowirusa w porównaniu z CsA. Przeciwwirusowe działanie CNI ma inny mechanizm hamowania w każdym wirusie, ale głównie poprzez hamowanie cyklofilin, białka niezbędnego do replikacji wirusa. SARS-CoV-1 oddziałuje z ludzkimi cyklofilinami, jednak rola tych białek w infekcji pozostaje nieuchwytna. Różne raporty ustaliły interakcje między nsp1 lub białkami nukleokapsydu z Cyps i postawiły hipotezę o jego wpływie na replikację wirusa i wejście wirusa. W przeciwieństwie do VCS i CsA, TAC wiąże się raczej z białkami wiążącymi FK niż z cyklofiliną A (CypA). Biorąc pod uwagę obecną pandemię COVID-19, LUMC bardzo niedawno wykazało przeciwwirusowe działanie CNI na komórki zakażone SARS-CoV-2 in vitro: zmniejszenie miana wirusa SARS-CoV-2 o 2 log w oskrzelach Calu-3 2B4 hodowle komórkowe obserwowano po inkubacji z ~3 μM VCS w porównaniu z 25 μM CsA i 25 μM TAC. W każdym eksperymencie Remdesivir był traktowany jako kontrola pozytywna, ponieważ hamuje on replikację wirusa o >4 log przy stężeniu 10 μM. W związku z tym VCS staje się atrakcyjnym i potencjalnie wykonalnym CNI do stosowania lub zmiany na KTR zakażonych COVID-19, którzy już stosują CNI jako część ich przewlekłej terapii immunosupresyjnej.

Ponieważ uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do VCS lub TAC jako środka immunosupresyjnego podczas zakażenia COVID-19, obciążenie związane z badaniem jest dwojakie: po pierwsze, uczestnicy będą musieli przejść na nowy CNI, który z natury będzie niósł ze sobą niepewność. Jednak z klinicznego punktu widzenia udowodniono, że VCS jest równoważne z TAC w odniesieniu do odrzucenia narządu, a badanie obejmuje monitorowanie bezpieczeństwa odpowiednich poziomów leku. Po drugie, badani będą musieli wyrazić zgodę na samoocenę, w tym monitorowanie parametrów życiowych oraz pobieranie próbek śliny i wymazu z gardła w ciągu pierwszych 56 dni. Uważamy, że poddanie się temu intensywnemu monitorowaniu leży w interesie pacjentów, ponieważ obecnie standardową praktyką jest, aby KTR z łagodnymi objawami nie byli hospitalizowani i pozostawali w domu do wyzdrowienia bez dalszego monitorowania. Ponadto będą miały miejsce pobieranie krwi (10 x 38,5 ml), pobieranie moczu i dodatkowe wizyty w szpitalu, które wykraczają poza normalną praktykę kliniczną.

Potencjalną zaletą badania dla KTR jest to, że VCS może prowadzić do szybszego zmniejszenia miana wirusa SARS-CoV-2 i szybszego złagodzenia objawów. Ogólnie rzecz biorąc, uważamy, że obciążenie związane z badaniem jest minimalne i przeważają potencjalne korzyści z leczenia zakażenia COVID-19.