Antivirové účinky voclosporinu u příjemců pozitivních transplantací ledvin na COVID-19 (VOCOVID)

Inhibitory kalcineurinu (CNI) jsou obecná imunosupresiva běžně používaná při transplantacích k prevenci odmítnutí solidních orgánů. CNI tvoří základní kámen imunosupresivní léčby u příjemců transplantátu ledviny (KTR), včetně 1. generace CNI Cyklosporinu-A (CsA) a nejčastěji používaného CNI takrolimu 2. generace (TAC). Je zajímavé, že CNI, zejména CsA, mají kromě imunosupresivních účinků také antivirové účinky. Častými vedlejšími účinky CNI jsou hypertenze, nově vzniklý diabetes, renální insuficience a neurotoxicita. V posledním desetiletí se proto úsilí zaměřilo na vývoj nového CNI, voclosporinu (VCS), který má zlepšené farmakodynamické (PD) a farmakokinetické (PK) vlastnosti s ohledem na inhibici kalcineurinu, stejně jako zlepšený bezpečnostní profil na společné straně. efekty. VCS byl rozsáhle studován v KTR, což prokázalo ekvivalentní účinnost jako TAC, pokud jde o prevenci rejekce, přičemž se ukázalo snížení toxicity související s CNI. V poslední době prokázala VCS jako součást vícecílové terapie vyšší účinnost ve srovnání se standardní péčí u pacientů s lupusovou nefritidou (LN).

V roce 2011 stěžejní studie z Leiden University Medical Center (LUMC) prokázala in vitro antivirový účinek CsA na těžký akutní respirační syndrom Coronavirus-1 (SARS-CoV-1). Následně se ukázalo, že VCS má silnější antivirový účinek na norovirus ve srovnání s CsA. Antivirové účinky CNI mají u každého viru jiný mechanismus inhibice, ale hlavně prostřednictvím inhibice cyklofilinů, základního proteinu pro replikaci viru. SARS-CoV-1 interaguje s lidskými cyklofiliny, ale role těchto proteinů při infekci zůstává nepolapitelná. Různé zprávy prokázaly interakce mezi nspl nebo nukleokapsidovými proteiny s Cyps a předpokládají jeho vliv na replikaci viru a vstup viru. Na rozdíl od VCS a CsA se TAC váže spíše na proteiny vázající FK než na cyklofilin A (CypA). Vzhledem k současné pandemii COVID-19 LUMC velmi nedávno prokázala antivirové účinky CNI na buňky infikované SARS-CoV-2 in vitro: 2-log snížení titrů viru SARS-CoV-2 v průduškách Calu-3 2B4. buněčné kultury byly pozorovány při inkubaci s ~3 μM VCS ve srovnání s 25 μM CsA a 25 μM TAC. V každém experimentu byl Remdesivir vzat jako pozitivní kontrola, protože inhibuje replikaci viru > 4 log při koncentraci 10 μM. Jako takový se VCS stává atraktivním a potenciálně proveditelným CNI k použití nebo přechodu na KTR infikované COVID-19, kteří již používají CNI jako součást své chronické imunosupresivní terapie.

Vzhledem k tomu, že subjekty budou během infekce COVID-19 randomizovány buď k VCS, nebo TAC jako imunosupresivnímu činidlu, zátěž studie je dvojí: za prvé, subjekty budou muset přejít na nový CNI, který bude ve své podstatě obsahovat nejistotu. Z klinického hlediska je však prokázáno, že VCS je ekvivalentní TAC s ohledem na odmítnutí orgánu a do studie je zahrnuto monitorování bezpečnosti adekvátních hladin léčiva. Za druhé, subjekty budou muset souhlasit se sebehodnocením včetně monitorování vitálních funkcí a odběru vzorků slin a výtěru z krku během prvních 56 dnů. Domníváme se, že je skutečně v zájmu subjektů podstoupit toto intenzivní sledování, protože současnou standardní praxí je, že KTR s mírnými symptomy nejsou hospitalizováni a zůstávají doma až do zotavení bez dalšího sledování. Kromě toho budou probíhat odběry krve (10 x 38,5 ml), odběry moči a další návštěvy nemocnice, které jsou mimo běžnou klinickou praxi.

Potenciální výhodou studie pro KTR je, že VCS může vést k rychlejšímu snížení virové nálože SARS-CoV-2 a rychlejší úlevě od příznaků. Celkově se domníváme, že zátěž studie je minimální a převažuje nad potenciálním přínosem léčby infekce COVID-19.