Antivirala effekter av voklosporin hos covid-19 positiva njurtransplantationsmottagare (VOCOVID)

Calcineurin-hämmare (CNI) är generella immunsuppressiva medel som vanligtvis används vid transplantation för att förhindra avstötning av fasta organ. CNIs utgör hörnstenen i immunsuppressiv behandling hos njurtransplanterade (KTR) inklusive 1:a generationens CNI Cyclosporin-A (CsA) och den vanligaste 2:a generationens CNI takrolimus (TAC). Det är av intresse att CNI, särskilt CsA, också utövar antivirala effekter förutom immunsuppressiva effekter. Vanliga biverkningar av CNI är högt blodtryck, nystartad diabetes, njurinsufficiens och neurotoxicitet. Därför har ansträngningar under det senaste decenniet inriktats på att utveckla en ny CNI, voklosporin (VCS), som har förbättrat farmakodynamiska (PD) och farmakokinetiska (PK) egenskaper med avseende på kalcineurinhämning samt en förbättrad säkerhetsprofil för gemensamma sidor. effekter. VCS har studerats omfattande i KTR som visar likvärdig effekt med TAC med avseende på förebyggande av avstötning samtidigt som de visar en minskning av CNI-relaterad toxicitet. Senast visade VCS som en komponent i multiriktad terapi överlägsen effektivitet jämfört med standardvård hos patienter med lupus nefrit (LN).

Under 2011 visade en pivotal studie från Leiden University Medical Center (LUMC) in vitro antiviral effekt av CsA på allvarligt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus-1 (SARS-CoV-1). Därefter har VCS visat sig ha en mer potent antiviral effekt på norovirus jämfört med CsA. De antivirala effekterna av CNIs har olika hämningsmekanismer i varje virus men främst genom att hämma cyklofiliner, ett viktigt protein för viral replikation. SARS-CoV-1 interagerar med mänskliga cyklofiliner, men dessa proteiners roll i infektion är fortfarande svårfångad. Olika rapporter har etablerat interaktioner mellan nsp1- eller nukleokapsidproteiner med Cyps och antar dess inflytande på viral replikation och viral inträde. Till skillnad från VCS och CsA, binder TAC till FK-bindande proteiner snarare än cyklofilin A (CypA). Med tanke på den nuvarande covid-19-pandemin har LUMC helt nyligen visat antivirala effekter av CNI på SARS-CoV-2-infekterade celler in vitro: en 2-log minskning av SARS-CoV-2-virala titrar i Calu-3 2B4 bronkial cellkulturer observerades när de inkuberades med ~3 μM VCS jämfört med 25 μM CsA och 25 μM TAC. I varje experiment togs Remdesivir som positiv kontroll eftersom det hämmar viral replikation med >4 log vid 10 μM koncentration. Som sådan blir VCS en attraktiv och potentiellt möjlig CNI att använda eller byta till i COVID-19-infekterade KTR som redan använder CNI som en del av sin kroniska immunsuppressiva terapi.

Eftersom försökspersoner kommer att randomiseras till antingen VCS eller TAC som immunsuppressivt medel under COVID-19-infektion, är bördan av studien tvåfaldig: för det första kommer försökspersonerna att behöva byta till en ny CNI som i sig kommer att hysa en osäkerhet. Ur en klinisk synvinkel är VCS dock bevisat likvärdig med TAC med avseende på organavstötning och säkerhetsövervakning av adekvata läkemedelsnivåer ingår i studien. För det andra måste försökspersonerna gå med på självbedömningar inklusive övervakning av vitala tecken och insamling av salivprover och en svalgpinne under de första 56 dagarna. Vi tror att det faktiskt ligger i försökspersonernas intresse att genomgå denna intensiva övervakning eftersom nuvarande standardpraxis är att KTR med lindriga symtom inte blir inlagda på sjukhus och stannar hemma tills de återhämtar sig utan ytterligare övervakning. Dessutom kommer blodprov (10 x 38,5 ml), urinprov och ytterligare sjukhusbesök att äga rum som ligger utanför normal klinisk praxis.

Den potentiella fördelen med studien för KTRs är att VCS kan leda till en snabbare minskning av SARS-CoV-2 virusmängd och snabbare lindring av symtom. Sammantaget tror vi att bördan av studien är minimal och uppvägs av den potentiella nyttan av behandlingen mot COVID-19-infektion.