Antivirale virkninger af voclosporin hos COVID-19 positive nyretransplantationsmodtagere (VOCOVID)

Calcineurinhæmmere (CNI'er) er generelle immunsuppressive midler, der almindeligvis anvendes i forbindelse med transplantation for at forhindre afstødning af faste organer. CNI'er udgør hjørnestenen i immunsuppressiv behandling hos nyretransplanterede modtagere (KTR'er), herunder 1. generation CNI Cyclosporin-A (CsA) og den mest almindeligt anvendte 2. generation CNI tacrolimus (TAC). Det er interessant, at CNI'er, især CsA, også udøver antivirale virkninger ud over immunsuppressive virkninger. Almindelige bivirkninger af CNI'er er hypertension, nyopstået diabetes, nyreinsufficiens og neurotoksicitet. Derfor har man i det seneste årti været rettet mod at udvikle en ny CNI, voclosporin (VCS), som har forbedret farmakodynamiske (PD) og farmakokinetiske (PK) egenskaber med hensyn til calcineurinhæmning samt en forbedret sikkerhedsprofil til fælles side effekter. VCS er blevet grundigt undersøgt i KTR'er, der viser effekt svarende til TAC med hensyn til forebyggelse af afstødning, mens de viser en reduktion i CNI-relateret toksicitet. Senest viste VCS som en komponent i multitarget terapi overlegen effektivitet sammenlignet med standardbehandling hos patienter med lupus nefritis (LN).

I 2011 påviste en pivotal undersøgelse fra Leiden University Medical Center (LUMC) in vitro antiviral effekt af CsA på alvorligt akut respiratorisk syndrom Coronavirus-1 (SARS-CoV-1). Efterfølgende har VCS vist sig at have en mere potent antiviral effekt på norovirus sammenlignet med CsA. De antivirale virkninger af CNI'er har en forskellig hæmningsmekanisme i hver virus, men hovedsageligt gennem inhibering af cyclophiliner, et essentielt protein til viral replikation. SARS-CoV-1 interagerer med humane cyclophiliner, men disse proteiners rolle i infektion forbliver uhåndgribelig. Forskellige rapporter har etableret interaktioner mellem nsp1- eller nukleocapsidproteiner med Cyps og antager dens indflydelse på viral replikation og viral indtræden. I modsætning til VCS og CsA binder TAC til FK-bindende proteiner i stedet for cyclophilin A (CypA). I lyset af den nuværende COVID-19-pandemi har LUMC for ganske nylig demonstreret antivirale virkninger af CNI'er på SARS-CoV-2-inficerede celler in vitro: en 2-log reduktion af SARS-CoV-2 virale titere i Calu-3 2B4 bronchial cellekulturer blev observeret, når de blev inkuberet med ~3 μM VCS sammenlignet med 25μM CsA og 25μM TAC. I hvert forsøg blev Remdesivir taget som positiv kontrol, da det hæmmer viral replikation med >4 log ved 10 μM koncentration. Som sådan bliver VCS et attraktivt og potentielt muligt CNI at bruge eller skifte til i COVID-19-inficerede KTR'er, som allerede bruger CNI'er som en del af deres kroniske immunsuppressive terapi.

Fordi forsøgspersoner vil blive randomiseret til enten VCS eller TAC som immunsuppressivt middel under COVID-19-infektion, er byrden af ​​undersøgelsen dobbelt: For det første skal forsøgspersonerne skifte til en ny CNI, som i sagens natur vil rumme en usikkerhed. Fra et klinisk synspunkt er VCS dog bevist ækvivalent med TAC med hensyn til organafstødning, og sikkerhedsovervågning af passende lægemiddelniveauer er inkorporeret i undersøgelsen. For det andet skal forsøgspersonerne acceptere selvevalueringer, herunder overvågning af vitale tegn og indsamling af spytprøver og en halspodning i de første 56 dage. Vi mener, at det faktisk er i forsøgspersoners interesse at gennemgå denne intensive overvågning, fordi den nuværende standardpraksis er, at KTR'er med milde symptomer ikke bliver indlagt og bliver hjemme, indtil de er raske uden yderligere overvågning. Derudover vil der blive taget blodprøver (10 x 38,5 ml), urinprøver og yderligere hospitalsbesøg, som ligger uden for normal klinisk praksis.

Den potentielle fordel ved undersøgelsen for KTR'er er, at VCS kan føre til en hurtigere reduktion af SARS-CoV-2 viral belastning og hurtigere lindring af symptomer. Alt i alt mener vi, at byrden af ​​undersøgelsen er minimal og opvejes af den potentielle fordel ved behandlingen af ​​COVID-19-infektion.