Efectos antivirales de la voclosporina en receptores de trasplante de riñón positivos para COVID-19 (VOCOVID)

Los inhibidores de la calcineurina (CNI) son agentes inmunosupresores generales que se usan comúnmente en el entorno de los trasplantes para prevenir el rechazo de órganos sólidos. Los CNI forman la piedra angular del tratamiento inmunosupresor en los receptores de trasplante de riñón (RTR), incluido el CNI de primera generación, ciclosporina-A (CsA) y el CNI de segunda generación, tacrolimus (TAC), que se emplea con mayor frecuencia. Es de interés que los CNI, especialmente CsA, también ejerzan efectos antivirales además de los efectos inmunosupresores. Los efectos secundarios comunes de los CNI son hipertensión, diabetes de nueva aparición, insuficiencia renal y neurotoxicidad. Por lo tanto, en el último decenio, los esfuerzos se dirigieron al desarrollo de un nuevo CNI, voclosporina (VCS), que tiene atributos farmacodinámicos (PD) y farmacocinéticos (PK) mejorados con respecto a la inhibición de la calcineurina, así como un perfil de seguridad mejorado para el lado común. efectos VCS se ha estudiado ampliamente en KTR demostrando una eficacia equivalente a TAC con respecto a la prevención del rechazo al tiempo que muestra una reducción en la toxicidad relacionada con CNI. Más recientemente, VCS como componente de la terapia multidirigida demostró una eficacia superior en comparación con el estándar de atención en pacientes con nefritis lúpica (NL).

En 2011, un estudio fundamental del Centro Médico de la Universidad de Leiden (LUMC) demostró el efecto antiviral in vitro de la CsA en el Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus-1 (SARS-CoV-1). Posteriormente, se ha demostrado que VCS tiene un efecto antiviral más potente sobre el norovirus en comparación con CsA. Los efectos antivirales de los CNI tienen un mecanismo de inhibición diferente en cada virus pero principalmente a través de la inhibición de las ciclofilinas, una proteína esencial para la replicación viral. El SARS-CoV-1 interactúa con las ciclofilinas humanas, sin embargo, el papel de estas proteínas en la infección sigue siendo difícil de alcanzar. Diferentes informes establecen interacciones entre nsp1 o proteínas de la nucleocápside con Cyps y plantean hipótesis sobre su influencia en la replicación viral y la entrada viral. A diferencia de VCS y CsA, TAC se une a las proteínas de unión a FK en lugar de a la ciclofilina A (CypA). Dada la pandemia actual de COVID-19, el LUMC ha demostrado recientemente los efectos antivirales de los CNI en células infectadas con SARS-CoV-2 in vitro: una reducción de 2 log de los títulos virales de SARS-CoV-2 en Calu-3 2B4 bronquial se observaron cultivos celulares cuando se incubaron con ~3 μM de VCS en comparación con 25 μM de CsA y 25 μM de TAC. En cada experimento, Remdesivir se tomó como control positivo, ya que inhibe la replicación viral en >4log a una concentración de 10 μM. Como tal, VCS se convierte en un CNI atractivo y potencialmente factible para usar o cambiar en RTR infectados con COVID-19 que ya están usando CNI como parte de su terapia inmunosupresora crónica.

Debido a que los sujetos serán asignados al azar a VCS o TAC como agente inmunosupresor durante la infección por COVID-19, la carga del estudio es doble: primero, los sujetos deberán cambiar a un nuevo CNI que intrínsecamente albergará una incertidumbre. Sin embargo, desde un punto de vista clínico, se ha demostrado que VCS es equivalente a TAC con respecto al rechazo de órganos y se incorpora en el estudio el control de seguridad de los niveles adecuados de fármaco. En segundo lugar, los sujetos deberán aceptar las autoevaluaciones que incluyen el control de los signos vitales y la recolección de muestras de saliva y un frotis de garganta en los primeros 56 días. Creemos que en realidad es de interés para los sujetos someterse a este control intensivo porque la práctica estándar actual es que los RTR con síntomas leves no sean hospitalizados y permanezcan en casa hasta la recuperación sin control adicional. Además, se realizarán tomas de muestras de sangre (10 x 38,5 ml), muestras de orina y visitas hospitalarias adicionales que están fuera de la práctica clínica normal.

La ventaja potencial del estudio para los KTR es que el VCS puede conducir a una reducción más rápida de la carga viral del SARS-CoV-2 y un alivio más rápido de los síntomas. En conjunto, creemos que la carga del estudio es mínima y compensada por el beneficio potencial del tratamiento en la infección por COVID-19.