Effetti antivirali della voclosporina nei destinatari positivi del trapianto di rene COVID-19 (VOCOVID)

Gli inibitori della calcineurina (CNI) sono agenti immunosoppressori generali comunemente usati nel contesto del trapianto per prevenire il rigetto di organi solidi. I CNI costituiscono la pietra angolare del trattamento immunosoppressivo nei riceventi di trapianto di rene (KTR), tra cui il CNI ciclosporina-A (CsA) di prima generazione e il più comunemente impiegato CNI tacrolimus (TAC) di seconda generazione. È interessante notare che le CNI, in particolare la CsA, esercitano anche effetti antivirali oltre agli effetti immunosoppressivi. Gli effetti collaterali comuni delle CNI sono ipertensione, diabete di nuova insorgenza, insufficienza renale e neurotossicità. Pertanto, nell'ultimo decennio, gli sforzi sono stati diretti allo sviluppo di una nuova CNI, la voclosporina (VCS), che ha migliorato gli attributi farmacodinamici (PD) e farmacocinetici (PK) rispetto all'inibizione della calcineurina, nonché un profilo di sicurezza migliorato rispetto al lato comune effetti. VCS è stato ampiamente studiato nei KTR dimostrando un'efficacia equivalente a TAC rispetto alla prevenzione del rigetto, mostrando una riduzione della tossicità correlata a CNI. Più recentemente, la VCS come componente della terapia multitargeting ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto allo standard di cura nei pazienti con nefrite lupica (LN).

Nel 2011, uno studio cardine del Leiden University Medical Center (LUMC) ha dimostrato l'effetto antivirale in vitro di CsA sulla sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus-1 (SARS-CoV-1). Successivamente, è stato dimostrato che VCS ha un effetto antivirale più potente sul norovirus rispetto a CsA. Gli effetti antivirali delle CNI hanno un diverso meccanismo di inibizione in ciascun virus, ma principalmente attraverso l'inibizione delle ciclofiline, una proteina essenziale per la replicazione virale. Il SARS-CoV-1 interagisce con le ciclofiline umane, tuttavia il ruolo di queste proteine ​​nell'infezione rimane sfuggente. Diversi rapporti hanno stabilito interazioni tra nsp1 o proteine ​​​​nucleocapsidiche con Cyps e ipotizzano la sua influenza nella replicazione virale e nell'ingresso virale. A differenza di VCS e CsA, TAC si lega alle proteine ​​leganti FK piuttosto che alla ciclofilina A (CypA). Data l'attuale pandemia di COVID-19, il LUMC ha recentemente dimostrato gli effetti antivirali dei CNI sulle cellule infette da SARS-CoV-2 in vitro: una riduzione di 2 log dei titoli virali di SARS-CoV-2 nel bronchiale Calu-3 2B4 le colture cellulari sono state osservate quando incubate con ~ 3 μM VCS rispetto a 25 μM CsA e 25 μM TAC. In ogni esperimento Remdesivir è stato preso come controllo positivo poiché inibisce la replicazione virale di> 4log a una concentrazione di 10 μM. In quanto tale, VCS diventa un CNI attraente e potenzialmente fattibile da utilizzare o a cui passare nei KTR infetti da COVID-19 che stanno già utilizzando CNI come parte della loro terapia immunosoppressiva cronica.

Poiché i soggetti saranno randomizzati a VCS o TAC come agente immunosoppressore durante l'infezione da COVID-19, l'onere dello studio è duplice: in primo luogo, i soggetti dovranno passare a un nuovo CNI che intrinsecamente nutrirà un'incertezza. Tuttavia, da un punto di vista clinico VCS si è dimostrato equivalente a TAC per quanto riguarda il rigetto d'organo e il monitoraggio della sicurezza di adeguati livelli di farmaco è incorporato nello studio. In secondo luogo, i soggetti dovranno accettare le autovalutazioni, compreso il monitoraggio dei segni vitali e la raccolta di campioni di saliva e un tampone faringeo nei primi 56 giorni. Riteniamo che sia effettivamente nell'interesse dei soggetti sottoporsi a questo monitoraggio intensivo perché l'attuale pratica standard prevede che i KTR con sintomi lievi non vengano ricoverati in ospedale e restino a casa fino al recupero senza ulteriore monitoraggio. Inoltre, verranno effettuati prelievi di sangue (10 x 38,5 ml), prelievo di urine e ulteriori visite ospedaliere che esulano dalla normale pratica clinica.

Il potenziale vantaggio dello studio sui KTR è che il VCS può portare a una riduzione più rapida della carica virale SARS-CoV-2 e a un più rapido sollievo dei sintomi. Complessivamente, riteniamo che l'onere dello studio sia minimo e compensato dal potenziale beneficio del trattamento sull'infezione da COVID-19.