Antivirale effecten van voclosporine bij COVID-19-positieve ontvangers van niertransplantaties (VOCOVID)

Calcineurineremmers (CNI's) zijn algemene immunosuppressiva die gewoonlijk worden gebruikt bij transplantaties om afstoting van solide organen te voorkomen. CNI's vormen de hoeksteen van immunosuppressieve behandeling bij ontvangers van een niertransplantaat (KTR's), waaronder de 1e generatie CNI Cyclosporine-A (CsA) en de meest gebruikte 2e generatie CNI tacrolimus (TAC). Het is van belang dat CNI's, vooral CsA, naast immunosuppressieve effecten ook antivirale effecten uitoefenen. Vaak voorkomende bijwerkingen van CNI's zijn hypertensie, beginnende diabetes, nierinsufficiëntie en neurotoxiciteit. Daarom zijn in het afgelopen decennium inspanningen gericht op de ontwikkeling van een nieuwe CNI, voclosporine (VCS), die verbeterde farmacodynamische (PD) en farmacokinetische (PK) eigenschappen heeft met betrekking tot calcineurineremming en een verbeterd veiligheidsprofiel voor gemeenschappelijke zijde. Effecten. VCS is uitgebreid bestudeerd in KTR's, wat een gelijkwaardige werkzaamheid aantoont als TAC met betrekking tot het voorkomen van afstoting, terwijl het een vermindering van CNI-gerelateerde toxiciteit laat zien. Onlangs toonde VCS als onderdeel van multitargeted therapie een superieure werkzaamheid aan in vergelijking met de standaardbehandeling bij lupus-nefritis (LN)-patiënten.

In 2011 toonde een centrale studie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) een in vitro antiviraal effect aan van CsA op Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-1 (SARS-CoV-1). Vervolgens is aangetoond dat VCS een krachtiger antiviraal effect heeft op norovirus in vergelijking met CsA. De antivirale effecten van CNI's hebben een ander remmingsmechanisme in elk virus, maar voornamelijk door remming van cyclofilines, een essentieel eiwit voor virale replicatie. De SARS-CoV-1 interageert met menselijke cyclofilines, maar de rol van deze eiwitten bij infectie blijft ongrijpbaar. Verschillende rapporten bevestigden interacties tussen nsp1- of nucleocapside-eiwitten met Cyps en veronderstellen de invloed ervan op virale replicatie en virale binnenkomst. In tegenstelling tot VCS en CsA bindt TAC aan FK-bindende eiwitten in plaats van aan cyclofiline A (CypA). Gezien de huidige COVID-19-pandemie heeft het LUMC zeer recent antivirale effecten van CNI's op met SARS-CoV-2 geïnfecteerde cellen in vitro aangetoond: een 2-log reductie van SARS-CoV-2-virustiters in Calu-3 2B4-bronchiale celculturen werden waargenomen bij incubatie met ~ 3 μM VCS vergeleken met 25 μM CsA en 25 μM TAC. In elk experiment werd Remdesivir als positieve controle genomen omdat het de virale replicatie remt met >4log bij een concentratie van 10 μM. Als zodanig wordt VCS een aantrekkelijke en mogelijk haalbare CNI om te gebruiken of naar over te schakelen bij met COVID-19 geïnfecteerde KTR's die al CNI's gebruiken als onderdeel van hun chronische immunosuppressieve therapie.

Omdat proefpersonen tijdens COVID-19-infectie willekeurig worden toegewezen aan VCS of TAC als immunosuppressivum, is de studielast tweeledig: ten eerste moeten proefpersonen overschakelen naar een nieuwe CNI die intrinsiek een onzekerheid met zich meebrengt. Vanuit klinisch oogpunt is VCS echter bewezen gelijkwaardig aan TAC met betrekking tot orgaanafstoting en veiligheidsmonitoring van adequate medicijnniveaus is in de studie opgenomen. Ten tweede moeten proefpersonen akkoord gaan met zelfbeoordelingen, waaronder monitoring van vitale functies en het verzamelen van speekselmonsters en een keeluitstrijkje in de eerste 56 dagen. Wij zijn van mening dat het juist in het belang van proefpersonen is om deze intensieve monitoring te ondergaan, omdat de huidige standaardpraktijk is dat KTR's met milde symptomen niet in het ziekenhuis worden opgenomen en thuis blijven tot herstel zonder verdere monitoring. Daarnaast vinden bloedafname (10 x 38,5 ml), urineafname en aanvullende ziekenhuisbezoeken plaats die buiten de normale klinische praktijk vallen.

Het potentiële voordeel van de studie voor KTR's is dat VCS kan leiden tot een snellere vermindering van de SARS-CoV-2-virale belasting en snellere verlichting van symptomen. Al met al zijn we van mening dat de studielast minimaal is en niet opweegt tegen het potentiële voordeel van de behandeling bij COVID-19-infectie.