Противовирусные эффекты воклоспорина у реципиентов трансплантата почки с положительным результатом на COVID-19 (VOCOVID)

Ингибиторы кальциневрина (ИКН) являются иммунодепрессантами общего действия, обычно используемыми при трансплантации для предотвращения отторжения паренхиматозных органов. ИКН являются краеугольным камнем иммуносупрессивной терапии у реципиентов трансплантата почки (KTRs), включая циклоспорин-А (ЦсА) 1-го поколения и наиболее часто используемый такролимус 2-го поколения (ТАЦ). Интересно, что ингибиторы кальциневрина, особенно CsA, помимо иммунодепрессивного действия также оказывают противовирусное действие. Распространенными побочными эффектами ингибиторов кальциневрина являются артериальная гипертензия, вновь развившийся диабет, почечная недостаточность и нейротоксичность. Поэтому в последнее десятилетие усилия были направлены на разработку нового CNI, воклоспорина (VCS), который имеет улучшенные фармакодинамические (PD) и фармакокинетические (PK) характеристики в отношении ингибирования кальциневрина, а также улучшенный профиль безопасности по сравнению с общей стороной. последствия. VCS широко изучался на KTRs, демонстрируя эквивалентную TAC эффективность в отношении предотвращения отторжения при одновременном снижении токсичности, связанной с CNI. Совсем недавно VCS как компонент многоцелевой терапии продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению со стандартной терапией у пациентов с волчаночным нефритом (ВН).

В 2011 году ключевое исследование Медицинского центра Лейденского университета (LUMC) продемонстрировало противовирусное действие CsA in vitro на тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус-1 (SARS-CoV-1). Впоследствии было показано, что VCS оказывает более сильное противовирусное действие на норовирус по сравнению с CsA. Противовирусные эффекты CNI имеют разный механизм ингибирования в каждом вирусе, но в основном за счет ингибирования циклофилинов, белка, необходимого для репликации вируса. SARS-CoV-1 взаимодействует с циклофилинами человека, однако роль этих белков в инфекции остается неясной. В различных сообщениях установлено взаимодействие между nsp1 или нуклеокапсидными белками с Cyps и выдвинута гипотеза о его влиянии на репликацию и проникновение вируса. В отличие от VCS и CsA, TAC связывается с белками, связывающими FK, а не с циклофилином A (CypA). Учитывая текущую пандемию COVID-19, LUMC совсем недавно продемонстрировал противовирусное действие ингибиторов кальциневрина на клетки, инфицированные SARS-CoV-2, in vitro: 2-логарифмическое снижение титра вируса SARS-CoV-2 в бронхиальной астме Calu-3 2B4. клеточных культур наблюдали при инкубации с ~3 мкМ VCS по сравнению с 25 мкМ CsA и 25 мкМ TAC. В каждом эксперименте ремдесивир брали в качестве положительного контроля, поскольку он ингибирует репликацию вируса на >4 log при концентрации 10 мкМ. Таким образом, VCS становится привлекательным и потенциально возможным CNI для использования или перехода на него у KTRs, инфицированных COVID-19, которые уже используют CNI как часть своей хронической иммуносупрессивной терапии.

Поскольку субъекты будут рандомизированы для получения либо VCS, либо TAC в качестве иммунодепрессанта во время инфекции COVID-19, бремя исследования будет двояким: во-первых, субъекты должны будут переключиться на новый CNI, который по своей сути будет содержать неопределенность. Тем не менее, с клинической точки зрения доказано, что VCS эквивалентен TAC в отношении отторжения органа, и в исследование включен мониторинг безопасности адекватных уровней препарата. Во-вторых, субъекты должны будут согласиться на самооценку, включая мониторинг показателей жизнедеятельности и сбор образцов слюны и мазок из горла в течение первых 56 дней. Мы считаем, что на самом деле в интересах субъектов пройти этот интенсивный мониторинг, потому что текущая стандартная практика заключается в том, чтобы KTRs с легкими симптомами не госпитализировались и оставались дома до выздоровления без дальнейшего наблюдения. Кроме того, будут иметь место заборы крови (10 x 38,5 мл), заборы мочи и дополнительные визиты в больницу, которые не входят в обычную клиническую практику.

Потенциальное преимущество исследования для KTRs заключается в том, что VCS может привести к более быстрому снижению вирусной нагрузки SARS-CoV-2 и более быстрому облегчению симптомов. В целом мы считаем, что бремя исследования минимально и перевешивается потенциальной пользой лечения инфекции COVID-19.