Effets antiviraux de la voclosporine chez les receveurs de greffe de rein positifs au COVID-19 (VOCOVID)

Les inhibiteurs de la calcineurine (ICN) sont des agents immunosuppresseurs généraux couramment utilisés dans le cadre de la transplantation pour prévenir le rejet d'organe solide. Les CNI constituent la pierre angulaire du traitement immunosuppresseur chez les greffés rénaux (KTR), y compris le CNI Cyclosporine-A (CsA) de 1ère génération et le tacrolimus CNI de 2ème génération le plus couramment utilisé (TAC). Il est intéressant de noter que les CNI, en particulier la CsA, exercent également des effets antiviraux en plus des effets immunosuppresseurs. Les effets secondaires courants des ICN sont l'hypertension, le diabète d'apparition récente, l'insuffisance rénale et la neurotoxicité. Par conséquent, au cours de la dernière décennie, des efforts ont été dirigés vers le développement d'un nouveau CNI, la voclosporine (VCS), qui a amélioré les attributs pharmacodynamiques (PD) et pharmacocinétiques (PK) en ce qui concerne l'inhibition de la calcineurine ainsi qu'un profil d'innocuité amélioré par rapport au côté commun. effets. Le VCS a été largement étudié dans les KTR démontrant une efficacité équivalente au TAC en ce qui concerne la prévention du rejet tout en montrant une réduction de la toxicité liée aux CNI. Plus récemment, le VCS en tant que composant d'une thérapie multicible a démontré une efficacité supérieure par rapport à la norme de soins chez les patients atteints de néphrite lupique (LN).

En 2011, une étude pivot du Leiden University Medical Center (LUMC) a démontré un effet antiviral in vitro de la CsA sur le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère-1 (SARS-CoV-1). Par la suite, le VCS s'est avéré avoir un effet antiviral plus puissant sur le norovirus que le CsA. Les effets antiviraux des CNI ont un mécanisme d'inhibition différent dans chaque virus mais principalement en inhibant les cyclophilines, une protéine essentielle à la réplication virale. Le SRAS-CoV-1 interagit avec les cyclophilines humaines, mais le rôle de ces protéines dans l'infection reste insaisissable. Différents rapports ont établi des interactions entre les protéines nsp1 ou nucléocapside avec Cyps et émettent l'hypothèse de son influence sur la réplication virale et l'entrée virale. Contrairement à VCS et CsA, TAC se lie aux protéines de liaison FK plutôt qu'à la cyclophiline A (CypA). Compte tenu de la pandémie actuelle de COVID-19, le LUMC a très récemment démontré des effets antiviraux des CNI sur les cellules infectées par le SARS-CoV-2 in vitro : une réduction de 2 log des titres viraux du SARS-CoV-2 dans les bronches Calu-3 2B4 des cultures cellulaires ont été observées lorsqu'elles étaient incubées avec ~ 3 μM de VCS par rapport à 25 μM de CsA et 25 μM de TAC. Dans chaque expérience, le remdesivir a été pris comme contrôle positif car il inhibe la réplication virale de> 4log à une concentration de 10 μM. En tant que tel, le VCS devient un CNI attrayant et potentiellement réalisable à utiliser ou à utiliser chez les KTR infectés par COVID-19 qui utilisent déjà des CNI dans le cadre de leur traitement immunosuppresseur chronique.

Étant donné que les sujets seront randomisés pour recevoir soit le VCS, soit le TAC comme agent immunosuppresseur pendant l'infection au COVID-19, le fardeau de l'étude est double : premièrement, les sujets devront passer à un nouveau CNI qui, intrinsèquement, abritera une incertitude. Cependant, d'un point de vue clinique, le VCS s'est avéré équivalent au TAC en ce qui concerne le rejet d'organe et la surveillance de la sécurité des niveaux de médicament adéquats est intégrée à l'étude. Deuxièmement, les sujets devront accepter des auto-évaluations, y compris la surveillance des signes vitaux et la collecte d'échantillons de salive et un prélèvement de gorge au cours des 56 premiers jours. Nous pensons qu'il est en fait dans l'intérêt des sujets de subir cette surveillance intensive car la pratique courante actuelle est que les KTR présentant des symptômes légers ne soient pas hospitalisés et restent à la maison jusqu'à leur rétablissement sans autre surveillance. De plus, des prélèvements sanguins (10 x 38,5 ml), des prélèvements d'urine et des visites supplémentaires à l'hôpital auront lieu en dehors de la pratique clinique normale.

L'avantage potentiel de l'étude pour les KTR est que le VCS peut entraîner une réduction plus rapide de la charge virale du SRAS-CoV-2 et un soulagement plus rapide des symptômes. Dans l'ensemble, nous pensons que le fardeau de l'étude est minime et compensé par le bénéfice potentiel du traitement sur l'infection au COVID-19.