A voklosporin vírusellenes hatásai COVID-19-pozitív vesetranszplantált betegeknél (VOCOVID)

A kalcineurin-inhibitorok (CNI-k) általános immunszuppresszív szerek, amelyeket általában a transzplantáció során alkalmaznak a szilárd szerv kilökődésének megelőzésére. A CNI-k a vesetranszplantált betegek (KTR-ek) immunszuppresszív kezelésének sarokkövét alkotják, beleértve az 1. generációs CNI Cyclosporin-A-t (CsA) és a leggyakrabban alkalmazott 2. generációs CNI takrolimuszt (TAC). Érdekes, hogy a CNI-k, különösen a CsA, az immunszuppresszív hatások mellett vírusellenes hatást is kifejtenek. A CNI-k gyakori mellékhatásai a magas vérnyomás, az újonnan kialakuló cukorbetegség, a veseelégtelenség és a neurotoxicitás. Ezért az elmúlt évtizedben az erőfeszítések egy új CNI, a voclosporin (VCS) kifejlesztésére irányultak, amely javítja a farmakodinámiás (PD) és farmakokinetikai (PK) tulajdonságokat a kalcineurin gátlása, valamint a közös oldal biztonságossági profilja tekintetében. hatások. A VCS-t alaposan tanulmányozták KTR-ekben, ami a TAC-val egyenértékű hatékonyságot mutatott a kilökődés megelőzésében, miközben csökkenti a CNI-vel kapcsolatos toxicitást. Legutóbb a VCS a többcélú terápia összetevőjeként a standard ellátáshoz képest jobb hatékonyságot mutatott lupus nephritisben (LN) szenvedő betegeknél.

2011-ben a Leiden University Medical Center (LUMC) egyik kulcsfontosságú tanulmánya kimutatta a CsA in vitro vírusellenes hatását a súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus-1-re (SARS-CoV-1). Ezt követően kimutatták, hogy a VCS erősebb vírusellenes hatással rendelkezik a norovírusra, mint a CsA. A CNI-k vírusellenes hatásai minden vírusban eltérő gátlási mechanizmussal rendelkeznek, de főként a ciklofilinek gátlásán keresztül, amelyek a vírusreplikációhoz nélkülözhetetlen fehérjék. A SARS-CoV-1 kölcsönhatásba lép a humán ciklofilinekkel, azonban ezeknek a fehérjéknek a fertőzésben betöltött szerepe továbbra is megfoghatatlan. Különböző jelentések kölcsönhatásokat állapítottak meg az nsp1 vagy nukleokapszid fehérjék között a Cyps-szel, és feltételezik, hogy ez befolyásolja a vírus replikációját és a vírus bejutását. A VCS-től és CsA-tól eltérően a TAC inkább az FK-kötő fehérjékhez kötődik, mint a ciklofilin A-hoz (CypA). Tekintettel a jelenlegi COVID-19 világjárványra, a LUMC a közelmúltban kimutatta a CNI-k vírusellenes hatását a SARS-CoV-2-vel fertőzött sejteken in vitro: a SARS-CoV-2 vírustiterek 2-log csökkenése a Calu-3 2B4 hörgőben. sejttenyészeteket figyeltek meg ~3 μM VCS-sel, míg 25 μM CsA és 25 μM TAC. Minden kísérletben a Remdesivirt pozitív kontrollnak vettük, mivel 10 μM koncentrációnál >4log-mal gátolja a vírusreplikációt. Mint ilyen, a VCS vonzó és potenciálisan megvalósítható CNI-vé válik a COVID-19-fertőzött KTR-ek számára, akik már használnak CNI-t krónikus immunszuppresszív terápia részeként, vagy válthatnak rá.

Mivel a COVID-19 fertőzés során az alanyokat VCS vagy TAC immunszuppresszív szerként randomizálják, a vizsgálat terhe kettős: először is, az alanyoknak át kell váltaniuk egy új CNI-re, amely eleve bizonytalanságot rejt magában. Mindazonáltal klinikai szempontból a VCS egyenértékű a TAC-val a szervkilökődés tekintetében, és a megfelelő gyógyszerszintek biztonságos monitorozása szerepel a vizsgálatban. Másodszor, az alanyoknak bele kell egyezniük az önértékelésbe, beleértve az életjelek monitorozását, valamint nyálminták és toroktampon gyűjtését az első 56 napban. Úgy gondoljuk, hogy az alanyok érdeke az intenzív megfigyelés, mert a jelenlegi általános gyakorlat szerint az enyhe tünetekkel rendelkező KTR-eket nem kell kórházba szállítani, és további monitorozás nélkül otthon kell maradniuk a gyógyulásig. Emellett vérvételre (10 x 38,5 ml), vizeletmintára és további kórházi látogatásokra is sor kerül, amelyek a szokásos klinikai gyakorlaton kívül esnek.

A vizsgálat potenciális előnye a KTR-ek számára, hogy a VCS a SARS-CoV-2 vírusterhelés gyorsabb csökkenéséhez és a tünetek gyorsabb enyhítéséhez vezethet. Összességében úgy gondoljuk, hogy a vizsgálat terhe minimális, és meghaladja a COVID-19 fertőzés kezelésének lehetséges előnyeit.