Antivirale effekter av voklosporin hos COVID-19 positive nyretransplantasjonsmottakere (VOCOVID)

Calcineurin-hemmere (CNIs) er generelle immunsuppressive midler som vanligvis brukes i forbindelse med transplantasjon for å forhindre avstøting av faste organer. CNI-er utgjør hjørnesteinen i immunsuppressiv behandling hos nyretransplanterte (KTR-er), inkludert 1. generasjons CNI Cyclosporin-A (CsA) og den mest brukte 2. generasjons CNI-takrolimus (TAC). Det er av interesse at CNIs, spesielt CsA, også utøver antivirale effekter i tillegg til immunsuppressive effekter. Vanlige bivirkninger av CNI er hypertensjon, nyoppstått diabetes, nyresvikt og nevrotoksisitet. Derfor har innsatsen i det siste tiåret blitt rettet mot å utvikle en ny CNI, voklosporin (VCS), som har forbedret farmakodynamiske (PD) og farmakokinetiske (PK) egenskaper med hensyn til kalsineurinhemming, samt en forbedret sikkerhetsprofil til felles side effekter. VCS har blitt omfattende studert i KTR-er som viser tilsvarende effekt som TAC med hensyn til forebygging av avvisning, mens de viser en reduksjon i CNI-relatert toksisitet. Senest viste VCS som en komponent i flermålsterapi overlegen effektivitet sammenlignet med standardbehandling hos pasienter med lupus nefritt (LN).

I 2011 viste en sentral studie fra Leiden University Medical Center (LUMC) in vitro antiviral effekt av CsA på alvorlig akutt respiratorisk syndrom Coronavirus-1 (SARS-CoV-1). Deretter har VCS vist seg å ha en mer potent antiviral effekt på norovirus sammenlignet med CsA. De antivirale effektene av CNI-er har en annen hemmingsmekanisme i hvert virus, men hovedsakelig gjennom å hemme cyklofiliner, et essensielt protein for viral replikasjon. SARS-CoV-1 interagerer med humane cyklofiliner, men rollen til disse proteinene i infeksjon forblir unnvikende. Ulike rapporter har etablert interaksjoner mellom nsp1- eller nukleokapsidproteiner med Cyps og antar dens innflytelse på viral replikasjon og viral inngang. I motsetning til VCS og CsA, binder TAC seg til FK-bindende proteiner i stedet for cyklofilin A (CypA). Gitt den nåværende COVID-19-pandemien, har LUMC nylig demonstrert antivirale effekter av CNIs på SARS-CoV-2-infiserte celler in vitro: en 2-log reduksjon av SARS-CoV-2 virale titere i Calu-3 2B4 bronkial cellekulturer ble observert når de ble inkubert med ~3 μM VCS sammenlignet med 25μM CsA og 25μM TAC. I hvert eksperiment ble Remdesivir tatt som positiv kontroll da det hemmer viral replikasjon med >4log ved 10 μM konsentrasjon. Som sådan blir VCS en attraktiv og potensielt mulig CNI å bruke eller bytte til i COVID-19-infiserte KTR-er som allerede bruker CNI-er som en del av deres kroniske immunsuppressive terapi.

Fordi forsøkspersoner vil bli randomisert til enten VCS eller TAC som immunsuppressivt middel under COVID-19-infeksjon, er byrden av studien todelt: For det første må forsøkspersonene bytte til en ny CNI som i seg selv vil inneholde en usikkerhet. Fra et klinisk synspunkt er imidlertid VCS bevist ekvivalent med TAC med hensyn til organavstøtning og sikkerhetsovervåking av tilstrekkelige legemiddelnivåer er inkorporert i studien. For det andre må forsøkspersonene godta selvevalueringer, inkludert overvåking av vitale tegn og innsamling av spyttprøver og en strupeprøve i løpet av de første 56 dagene. Vi tror at det faktisk er i forsøkspersonenes interesse å gjennomgå denne intensive overvåkingen fordi gjeldende standardpraksis er at KTR-er med milde symptomer ikke blir innlagt på sykehus og blir hjemme til de blir friske uten ytterligere overvåking. I tillegg vil det foregå blodprøvetaking (10 x 38,5 mL), urinprøvetaking og ytterligere sykehusbesøk som ligger utenfor normal klinisk praksis.

Den potensielle fordelen med studien for KTR-er er at VCS kan føre til en raskere reduksjon av SARS-CoV-2 viral belastning og raskere lindring av symptomer. Totalt sett mener vi at byrden med studien er minimal og oppveies av den potensielle fordelen med behandlingen mot COVID-19-infeksjon.