Antivirale Wirkung von Voclosporin bei COVID-19-positiven Nierentransplantationsempfängern (VOCOVID)

Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) sind allgemeine Immunsuppressiva, die häufig im Rahmen von Transplantationen eingesetzt werden, um die Abstoßung solider Organe zu verhindern. CNIs bilden den Grundstein der immunsuppressiven Behandlung bei Nierentransplantatempfängern (KTRs), einschließlich des CNI der 1. Generation Cyclosporin-A (CsA) und des am häufigsten eingesetzten CNI der 2. Generation Tacrolimus (TAC). Interessant ist, dass CNIs, insbesondere CsA, neben immunsuppressiven Wirkungen auch antivirale Wirkungen haben. Häufige Nebenwirkungen von CNIs sind Bluthochdruck, neu auftretender Diabetes, Niereninsuffizienz und Neurotoxizität. Daher wurden in den letzten zehn Jahren Anstrengungen unternommen, um ein neuartiges CNI, Voclosporin (VCS), zu entwickeln, das verbesserte pharmakodynamische (PD) und pharmakokinetische (PK) Eigenschaften in Bezug auf die Calcineurin-Hemmung sowie ein verbessertes Sicherheitsprofil für die gemeinsame Seite aufweist Auswirkungen. VCS wurde ausführlich an KTRs untersucht und zeigte eine gleichwertige Wirksamkeit wie TAC hinsichtlich der Verhinderung von Abstoßungen bei gleichzeitiger Verringerung der CNI-bedingten Toxizität. Zuletzt zeigte VCS als Bestandteil einer multizielgerichteten Therapie eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur Standardbehandlung bei Patienten mit Lupusnephritis (LN).

Im Jahr 2011 zeigte eine Schlüsselstudie des Leiden University Medical Center (LUMC) in vitro eine antivirale Wirkung von CsA auf das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus-1 (SARS-CoV-1). Anschließend wurde gezeigt, dass VCS im Vergleich zu CsA eine stärkere antivirale Wirkung auf Noroviren hat. Die antivirale Wirkung von CNIs beruht bei jedem Virus auf einem anderen Hemmmechanismus, hauptsächlich jedoch auf der Hemmung von Cyclophilinen, einem essentiellen Protein für die Virusreplikation. Das SARS-CoV-1 interagiert mit menschlichen Cyclophilinen, die Rolle dieser Proteine ​​bei Infektionen ist jedoch noch unklar. In verschiedenen Berichten wurden Wechselwirkungen zwischen nsp1- oder Nukleokapsid-Proteinen mit Cyps festgestellt und deren Einfluss auf die Virusreplikation und den Viruseintritt vermutet. Im Gegensatz zu VCS und CsA bindet TAC eher an FK-bindende Proteine ​​als an Cyclophilin A (CypA). Angesichts der aktuellen COVID-19-Pandemie hat das LUMC kürzlich in vitro antivirale Wirkungen von CNIs auf SARS-CoV-2-infizierte Zellen nachgewiesen: eine 2-log-Reduktion der SARS-CoV-2-Virustiter in Calu-3 2B4-Bronchialzellen Zellkulturen wurden bei Inkubation mit ~3 μM VCS im Vergleich zu 25 μM CsA und 25 μM TAC beobachtet. In jedem Experiment wurde Remdesivir als Positivkontrolle verwendet, da es die Virusreplikation bei einer Konzentration von 10 μM um >4 log hemmt. Somit wird VCS zu einem attraktiven und potenziell machbaren CNI, das bei COVID-19-infizierten KTRs, die CNIs bereits als Teil ihrer chronischen immunsuppressiven Therapie verwenden, eingesetzt oder auf diese umgestellt werden kann.

Da die Probanden während einer COVID-19-Infektion randomisiert entweder VCS oder TAC als Immunsuppressivum erhalten, ist die Belastung der Studie zweifach: Erstens müssen die Probanden auf ein neuartiges CNI umsteigen, was intrinsisch eine Unsicherheit mit sich bringt. Aus klinischer Sicht hat sich VCS jedoch hinsichtlich der Organabstoßung als gleichwertig mit TAC erwiesen, und die Sicherheitsüberwachung angemessener Arzneimittelspiegel ist in die Studie einbezogen. Zweitens müssen die Probanden Selbstbeurteilungen zustimmen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Entnahme von Speichelproben und einem Rachenabstrich in den ersten 56 Tagen. Wir glauben, dass es tatsächlich im Interesse der Probanden liegt, sich dieser intensiven Überwachung zu unterziehen, da die derzeitige Standardpraxis darin besteht, dass KTRs mit leichten Symptomen nicht ins Krankenhaus eingeliefert werden und bis zur Genesung ohne weitere Überwachung zu Hause bleiben. Darüber hinaus finden Blutentnahmen (10 x 38,5 ml), Urinproben und zusätzliche Krankenhausbesuche statt, die außerhalb der normalen klinischen Praxis liegen.

Der potenzielle Vorteil der Studie für KTRs besteht darin, dass VCS zu einer schnelleren Reduzierung der SARS-CoV-2-Viruslast und einer schnelleren Linderung der Symptome führen kann. Insgesamt glauben wir, dass die Belastung durch die Studie minimal ist und durch den potenziellen Nutzen der Behandlung bei einer COVID-19-Infektion aufgewogen wird.