转移性癌症中 β-葡聚糖或 β-葡聚糖化合物的队列研究

实验主题/背景：

癌症免疫监视被认为是抑制癌变和维持细胞稳态的重要宿主保护过程。 在宿主和肿瘤细胞的相互作用中，提出了三个基本阶段：消除、平衡和逃逸。

在消除阶段，一小部分癌细胞可以通过免疫反应被消除。 直接癌症和先天免疫系统相互作用，包括自然杀伤细胞 (NK)、树突细胞 (DC)、巨噬细胞、多形核白细胞（PM 包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）、肥大细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞，直接靶向癌细胞。 NK 细胞、DC、PMN、肥大细胞和巨噬细胞是受损细胞和癌细胞的一线效应物。 NK-T 细胞和 γδ T 细胞通过与适应性免疫系统的细胞（例如具有细胞毒性作用和记忆的 CD4+ 和 CD8+ T 淋巴细胞）密切相互作用，发挥先天性和适应性成分的作用。 除了直接的癌症/先天免疫系统相互作用外，由于癌细胞死亡释放的大量分子可能作为损伤相关分子模式 (DAMP) 发挥作用并与先天免疫细胞相互作用。 那些源自癌症的 DAMP 包括从凋亡和坏死的肿瘤细胞释放的细胞内分子和细胞外基质 (ECM) 分子。

然而，癌细胞表现出免疫耐受并进入逃逸阶段。 目前，T细胞中的程序性死亡-1（programmed death-1，PD-1）和癌细胞中程序性死亡配体1和2的过度表达被证明是癌细胞免疫耐受的机制之一。 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4 (CTLA-4) 是癌症患者免疫反应的另一种负调节剂。 包括抗 PD1、抗 PD-L1、抗 CTLA4 药物在内的免疫疗法已在多种癌症类型中开发并显示出临床疗效，包括黑色素瘤、肾细胞癌、头颈癌、非小细胞肺癌等。 它向我们表明，如果研究人员能够打破癌症患者的免疫耐受，癌症就可以得到控制。

β-葡聚糖（长链聚合物（[1,6] B-d-吡喃葡萄糖基-[1,3] Bd-吡喃葡萄糖，PGG）是从面包酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 中分离出来的。 8 纯化酵母 β-葡聚糖球体的制备可作为食品补充剂以全葡聚糖颗粒 (Wellmune, WGPs) 的形式商购。 进一步的努力导致了水溶性药物级酵母 β-葡聚糖的开发，其生物学效应已在体内得到广泛研究。 β-葡聚糖颗粒在从小肠腔通过 Peyer 淋巴集结后被巨噬细胞消耗。 巨噬细胞将 β-葡聚糖（一种前药）降解为其生物活性组分。

β-葡聚糖的两大功能是免疫刺激和造血干细胞动员。 大量研究表明，β-葡聚糖可增强宿主对感染和癌症的免疫反应。小分子量 WGP 通过启动补体受体 3 (CR3) 杀死 iC3b 调理的微生物或肿瘤细胞，通过嗜中性粒细胞发挥其功能。 补体 (C) 系统是先天免疫的主要组成部分，在宿主防御中起着关键作用，但也通过调节 T 细胞和 B 细胞反应来增强适应性免疫。 此外，GPS 诱导小鼠树突细胞释放大量 IL-12，但释放少量 IL-6 和 TNF，作为 Th1 适应性反应的有效促进剂。 针对肿瘤细胞的细胞免疫主要依赖于 Th1 免疫反应。

WGPs 的早期研究表明，在辐射和化疗药物引起的骨髓损伤后，造血功能会迅速恢复。 已经研究了 WGP 的干细胞动员作用以及 WGP 与 G-CSF 的组合。 发现单剂量的 WGP β-葡聚糖可将造血祖细胞 (HPC) 动员到外周血中。 此外，当 WGP β-葡聚糖与 G-CSF 结合使用时，可以看到叠加效应。 这种动员能力需要基质金属蛋白酶的活性。 由于β-葡聚糖增强造血干细胞动员，WGP能够缩短化疗后患者的白细胞减少期。 接受 WGP 治疗的患者应该有更好的生活质量 (QoL)，因为更高的免疫力和白细胞水平对于预防化疗后感染至关重要。

有大量临床前和临床数据支持该产品的功效。 ASCO 年会报告了一项与 FORFIRI/西妥昔单抗/β-葡聚糖相比使用 FORFIRI 加西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的临床研究。 23 β-葡聚糖组合的中位无进展生存期增加 38% 至 22 周，而标准治疗为 16 周。 β-葡聚糖组合的总体反应率（完全反应 + 部分反应）为 30%，而标准治疗为 16%。

谷氨酰胺是一种丰富且用途广泛的营养素，参与癌细胞的能量形成、氧化还原稳态、大分子合成和信号传导。 荷瘤大鼠血浆和骨骼肌中的谷氨酰胺水平降低，尽管谷氨酰胺的产生和精氨酸向谷氨酰胺的转化增加。 谷氨酰胺补充剂降低了荷瘤大鼠化疗期间的全身蛋白质分解率，并增加了癌症相关恶病质患者的无脂肪质量。 它还增强了食管癌患者放化疗期间的淋巴细胞促有丝分裂功能并降低了肠道通透性。 然而，谷氨酰胺在癌症生长中的作用是模棱两可的。 在一些癌细胞中，过量的谷氨酰胺被输出以换取亮氨酸和其他必需氨基酸。 这种交换促进了丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR 的激活，mTOR 是细胞生长的主要正调节因子。 一项相反的研究表明，谷胱甘肽 (GSH) 在补充谷氨酰胺的情况下会增加，可以抵抗正常细胞的化学疗法和放射疗法。 在癌组织中，补充谷氨酰胺似乎会减少肿瘤内 GSH 的储存，这可能会导致对治疗的敏感性。

测试目的：

研究者需要评估化疗后骨髓功能恢复的疗效，分析免疫细胞的类型，测量免疫细胞的数量，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK-T细胞等，可以帮助先天免疫反应、癌症反应。 此外，研究人员希望评估同步治疗是否有助于治疗反应和生活质量。

实验方法：

研究营养补充剂从第2周第7天开始使用，并在完成6个周期系统化后持续2个月，每10公斤体重使用一包或一种营养素跟踪或康复计划：案例关闭一年，并在结案一年后跟踪案件。 第二疗程第七天、第二十一天、第四疗程第七天、第六疗程第二十二天、治疗结束两个月后，10cc。抽血做白细胞表面抗原检测，在第2个疗程第7天，第4个疗程，第7天，第6个疗程第22天。

主要疗效或评价指标：受试者加入试验时，临床医生的治疗需要进行一次完整的检查，包括乙肝表面抗原和丙肝抗体的检测，在第二个疗程的第7天，第21天，和第四个疗程的第七天 第六个疗程的第22天，并在治疗后两个月抽取10cc血液两周完成白细胞表面抗原检测，并在治疗结束两个月后协助生命质量评估量表（附EORTC QLQ-C30及QLQ-CX24台湾中文版）

主要终点：

• 1. 评估三组患者化疗前、化疗后及化疗结束后两个月的白细胞状态，

包括T细胞、B细胞、NK细胞的分布和表现。

• 2.改善患者生活质量。

次要终点

• 1. 患者治疗是否顺利，如是否如期接受治疗，是否有感染等。
• 2.总生存期和无恶化生存期。

统计方法：

• 1. 生活质量量表评估（附EORTC QLQ-C30及QLQ-CX24台湾中文版）
• 2.采用回归分析对三组患者化疗结束前、化疗结束后和化疗结束后两个月的白细胞进行分析。 条件，包括 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞的分布和性能。
• 3. Kaplan Meunier生存曲线分析总生存期和非恶化生存期。

可能的伤害标准：

根据目前试验和临床使用该营养补充剂的结果，未发现明显的副作用，但对乳糖不耐受的患者可能会出现轻度腹泻，可减量或停用；极少数人可能会产生过敏反应或谷氨酸，如果出现皮疹等过敏反应，立即退出试验。

处理方法：

当受试者有任何不适时，请告诉受试者的试验宿主医生，医生会尽力给予受试者最好的治疗和护理。 如果受试者有任何紧急情况或其他异常身体状况，现有药物无法有效控制，请立即联系受试者的医生。 当受试者在常规节假日遇到严重的副作用或并发症时，请立即送至受试者所在医院的急诊室，并告知急诊医师其参与的人体试验内容。