Badanie kohortowe beta-glukanu lub związku beta-glukanu w raku z przerzutami

Temat eksperymentu / tło:

Uważa się, że nadzór immunologiczny raka jest ważnym procesem ochrony gospodarza, mającym na celu hamowanie karcynogenezy i utrzymanie homeostazy komórkowej. W interakcji komórek gospodarza i komórek nowotworowych zaproponowano trzy zasadnicze fazy: eliminację, równowagę i ucieczkę.

Na etapie eliminacji niewielka część komórek nowotworowych może zostać wyeliminowana przez reakcje immunologiczne. Bezpośrednia interakcja raka i wrodzonego układu odpornościowego, w tym komórek NK, komórek dendrytycznych (DC), makrofagów, leukocytów wielojądrzastych (PM, w tym neutrofili, eozynofilów i bazofilów), komórek tucznych i cytotoksycznych limfocytów T, jest bezpośrednio ukierunkowana na komórki rakowe. Komórki NK, DC, PMN, komórki tuczne i makrofagi są efektorami pierwszego rzutu dla uszkodzonych komórek i komórek nowotworowych. Komórki NK-T i limfocyty T γδ odgrywają role zarówno jako składniki wrodzone, jak i adaptacyjne, poprzez bliskie interakcje z komórkami adaptacyjnego układu odpornościowego, takimi jak limfocyty T CD4+ i CD8+, wykazujące działanie cytotoksyczne i pamięć. Oprócz bezpośrednich interakcji między rakiem a wrodzonym układem odpornościowym, duża liczba cząsteczek uwalnianych w wyniku śmierci komórek nowotworowych może działać jako wzorce molekularne związane z uszkodzeniami (DAMP) i wchodzić w interakcje z komórkami odporności wrodzonej. Te DAMP pochodzące z raka obejmują zarówno cząsteczki wewnątrzkomórkowe, jak i cząsteczki macierzy pozakomórkowej (ECM) uwalniane z apoptotycznych i nekrotycznych komórek nowotworowych.

Jednak komórki rakowe wykazują tolerancję immunologiczną i przechodzą do etapu ucieczki. Obecnie udowodniono, że nadekspresja programowanej śmierci-1 (PD-1) w limfocytach T oraz ligandów programowanej śmierci 1 i 2 w komórkach nowotworowych jest jednym z mechanizmów tolerancji immunologicznej komórek nowotworowych. Cytotoksyczny antygen związany z limfocytami T-4 (CTLA-4) jest kolejnym negatywnym regulatorem reakcji immunologicznej u pacjentów z rakiem. Terapia immunologiczna, w tym leki anty-PD1, anty-PD-L1, anty-CTLA4, rozwinęła się i wykazała korzyści kliniczne w wielu typach nowotworów, w tym w czerniaku, raku nerkowokomórkowym, raku głowy i szyi, niedrobnokomórkowym raku płuc itp. Pokazuje nam, że jeśli badaczom uda się przełamać tolerancję immunologiczną u pacjentów z rakiem, raka można kontrolować.

Beta-glukan (długi polimer ([1,6] B-d-glukopiranozoilo-[1,3] Bd-glukopiranoza, PGG) jest izolowany z drożdży piekarniczych (Saccharomyces cerevisiae).8 Preparat sfery beta-glukanu oczyszczonych drożdży jest dostępny w handlu w postaci całych cząstek glukanu (Wellmune, WGPs) jako suplement diety. Dalsze wysiłki zaowocowały opracowaniem rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznego beta-glukanu z drożdży, którego działanie biologiczne zostało dokładnie zbadane in vivo. Cząsteczka beta-glukanu jest konsumowana przez makrofagi po przetransportowaniu ze światła jelita cienkiego przez kępki Peyera. Makrofag rozkłada beta-glukan (prolek) do jego bioaktywnych frakcji.

Dwie główne funkcje beta-glukanu to stymulacja immunologiczna i mobilizacja hematopoetycznych komórek macierzystych. Znaczna liczba badań wykazała, że ​​beta-glukan działa w celu zwiększenia odpowiedzi immunologicznej gospodarza na infekcję i raka. WGP o małej masie cząsteczkowej wywierają swoją funkcję poprzez neutrofile, pobudzając receptor 3 dopełniacza (CR3) do zabijania mikroorganizmów lub komórek nowotworowych opsonizowanych przez iC3b. Układ dopełniacza (C) jest głównym składnikiem odporności wrodzonej i odgrywa kluczową rolę w obronie gospodarza, ale także wzmacnia odporność nabytą poprzez regulację odpowiedzi komórek T i B. Co więcej, GPS pobudza mysie komórki dendrytyczne do uwalniania znacznie większej ilości IL-12, ale mniejszej ilości IL-6 i TNF, jako silnego promotora odpowiedzi adaptacyjnych Th1. Odporność komórkowa przeciwko komórkom nowotworowym zależy głównie od odpowiedzi immunologicznej Th1.

Wczesne badania WGP wykazały szybką regenerację układu krwiotwórczego po uszkodzeniu szpiku kostnego w wyniku napromieniowania i środków chemioterapeutycznych. Zbadano mobilizujące komórki macierzyste efekty WGP i połączenia WGP z G-CSF. Stwierdzono, że pojedyncza dawka beta-glukanu WGP mobilizuje hematopoetyczne komórki progenitorowe (HPC) do krwi obwodowej. Ponadto zaobserwowano efekt addytywny, gdy beta-glukan WGP był stosowany w połączeniu z G-CSF. Ta zdolność mobilizacji wymaga aktywności metaloproteinazy macierzy. Ponieważ mobilizacja hematopoetycznych komórek macierzystych jest wzmacniana przez beta-glukan, WGP jest w stanie skrócić okres leukopenii u pacjentów po chemioterapii. Pacjenci podejmujący leczenie WGP powinni mieć lepszą jakość życia (QoL), ponieważ wyższa odporność i poziom leukocytów są niezbędne do zapobiegania zakażeniom po chemioterapii.

Dostępna jest znaczna ilość danych przedklinicznych i klinicznych potwierdzających skuteczność tego produktu. Na dorocznym spotkaniu ASCO zgłoszono badanie kliniczne zaawansowanego raka jelita grubego leczonego preparatem FORFIRI plus cetuksymab w porównaniu z preparatem FORFIRI/cetuksymab/beta-glukan.23 Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wzrosła o 38% do 22 tygodni w przypadku kombinacji beta-glukanu, w porównaniu z 16 tygodniami w przypadku leczenia standardowego. Ogólny wskaźnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa) wyniósł 30% w przypadku połączenia beta-glukanu, w porównaniu z 16% w przypadku leczenia standardowego.

Glutamina jest obfitym i wszechstronnym składnikiem odżywczym, który bierze udział w tworzeniu energii, homeostazie redoks, syntezie makrocząsteczkowej i sygnalizacji w komórkach nowotworowych. Poziomy glutaminy w osoczu i mięśniach szkieletowych były obniżone u szczurów z nowotworem, chociaż produkcja glutaminy i konwersja argininy do glutaminy były zwiększone. Suplement glutaminy zmniejszał szybkość rozpadu białek całego ciała podczas chemioterapii u szczurów z nowotworem i zwiększał beztłuszczową masę u pacjentów z kacheksją związaną z rakiem. Wzmagał również funkcję mitogenną limfocytów i zmniejszał przepuszczalność jelita podczas radiochemioterapii u pacjentów z rakiem przełyku. Jednak rola glutaminy we wzroście raka jest niejednoznaczna. W niektórych komórkach rakowych nadmiar glutaminy jest eksportowany w zamian za leucynę i inne niezbędne aminokwasy. Ta wymiana ułatwia aktywację kinazy serynowo-treoninowej mTOR, głównego pozytywnego regulatora wzrostu komórek. Przeciwne badanie wykazało, że poziom glutationu (GSH) wzrasta pod wpływem suplementacji glutaminą, która jest odporna na chemioterapię i radioterapię w normalnych komórkach. Wydaje się, że w tkance nowotworowej suplementacja glutaminą zmniejsza zapasy GSH wewnątrz guza, co może powodować wrażliwość na leczenie.

Cele testowe:

Badacze muszą ocenić skuteczność przywracania funkcji szpiku kostnego po chemioterapii, przeanalizować rodzaj komórek odpornościowych i zmierzyć liczbę komórek odpornościowych, w tym limfocyty T CD4+, limfocyty T CD8+, limfocyty NK-T itp., które mogą pomóc wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, odpowiedzi na raka. Ponadto badacze chcą ocenić, czy jednoczesne leczenie może pomóc w leczeniu odpowiedzi i jakości życia.

Metoda eksperymentu:

Badane suplementy diety były stosowane od 7. dnia 2. tygodnia i utrzymywały się do 2 miesięcy po ukończeniu 6 cykli systemizacji, stosując jedno opakowanie lub jedną odżywkę na każde 10 kg masy ciała Plan śledzenia lub rehabilitacji: Sprawa zamknięta na rok , a sprawa jest śledzona rok po jej zamknięciu. Siódmego dnia drugiego kursu, dwudziestego pierwszego dnia, siódmego dnia czwartego kursu, dwudziestego drugiego dnia szóstego kursu i dwa miesiące po zakończeniu kuracji, 10 c.c. krwi pobrano do testu antygenu powierzchniowego leukocytów, aw drugim kursie Siódmy dzień, czwarty cykl leczenia, siódmy dzień, szósty cykl 22-go dnia.

Główny wskaźnik skuteczności lub ocena: Kiedy uczestnicy przystąpili do badania, leczenie klinicysty wymaga pełnego badania, w tym wykrycia antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, siódmego dnia drugiego kursu, dnia dwudziestego pierwszego, oraz siódmego dnia czwartego kursu W 22. dniu szóstego kursu leczenia i pobieranie 10 ml krwi przez dwa tygodnie w celu wykonania testu antygenu powierzchniowego leukocytów dwa miesiące po leczeniu i dwa miesiące po zakończeniu leczenia i asystował w skala oceny jakości życia (z EORTC QLQ-C30 i QLQ-CX24 Tajwan wersja chińska)

Główny punkt końcowy:

• 1. Oceń stan białych krwinek trzech grup pacjentów przed, po i dwa miesiące po zakończeniu chemioterapii,

W tym rozmieszczenie i wydajność komórek T, komórek B i komórek NK.

• 2. Poprawa jakości życia pacjentów.

Drugorzędowy punkt końcowy

• 1. Płynność leczenia pacjenta, np. czy otrzymać leczenie zgodnie z planem i czy występuje infekcja.
• 2. Przeżycie całkowite i przeżycie bez pogorszenia.

Metody statystyczne:

• 1. Ocena za pomocą Skali Jakości Życia (z EORTC QLQ-C30 i QLQ-CX24 tajwańska wersja chińska)
• 2. Zastosuj analizę regresji do analizy białych krwinek trzech grup pacjentów przed, po i dwa miesiące po zakończeniu chemioterapii. Warunki, w tym rozmieszczenie i wydajność komórek T, komórek B i komórek NK.
• 3. Analiza krzywej przeżycia Kaplana-Meuniera dla przeżycia całkowitego i przeżycia bez pogorszenia.

Możliwe kryteria szkody:

Zgodnie z wynikami aktualnych badań i klinicznego zastosowania tego suplementu diety, nie stwierdzono żadnych oczywistych skutków ubocznych, ale u pacjentów z nietolerancją laktozy może wystąpić łagodna biegunka, którą można zmniejszyć lub przerwać; bardzo niewiele osób może wywoływać reakcje alergiczne lub kwas glutaminowy, jeśli wystąpiły reakcje alergiczne, takie jak wysypka, należy natychmiast wycofać się z testu.

Metoda przetwarzania:

Jeśli pacjent odczuwa dyskomfort, należy powiedzieć o tym lekarzowi gospodarzowi badania, który dołoży wszelkich starań, aby zapewnić pacjentowi najlepsze leczenie i opiekę. Jeśli podmiot ma nagły wypadek lub inny nietypowy stan fizyczny, którego nie można skutecznie kontrolować za pomocą istniejących leków, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem podmiotu. Gdy podmiot napotka poważne skutki uboczne lub powikłania podczas zwykłego urlopu, należy niezwłocznie wysłać go na izbę przyjęć szpitala podmiotu i poinformować lekarza ratunkowego o treści badania na ludziach, w którym brał udział.