Kohorttitutkimus beetaglukaanista tai beetaglukaaniyhdisteestä metastaattisissa syövissä

Kokeilun teema / tausta:

Syövän immuunivalvontaa pidetään tärkeänä isännän suojaprosessina karsinogeneesin estämiseksi ja solujen homeostaasin ylläpitämiseksi. Isäntä- ja kasvainsolujen vuorovaikutuksessa on ehdotettu kolmea olennaista vaihetta: eliminaatio, tasapaino ja pako.

Eliminaatiovaiheessa pieni osa syöpäsoluista voidaan eliminoida immuunireaktioilla. Suora syövän ja synnynnäisen immuunijärjestelmän vuorovaikutus, mukaan lukien luonnolliset tappajasolut (NK), dendriittisolut (DC), makrofagit, polymorfonukleaariset leukosyytit (PM mukaan lukien neutrofiilit, eosinofiilit ja basofiilit), syöttösolut ja sytotoksiset T-lymfosyytit, jotka kohdistuvat suoraan syöpäsoluihin. NK-solut, DC, PMN, syöttösolut ja makrofagit ovat vaurioituneiden solujen ja syöpäsolujen ensisijaisia ​​efektoreita. NK-T-solut ja γδ-T-solut toimivat sekä synnynnäisinä että adaptiivisina komponentteina läheisessä vuorovaikutuksessa adaptiivisen immuunijärjestelmän solujen, kuten CD4+- ja CD8+-T-lymfosyyttien kanssa, joilla on sytotoksisia vaikutuksia ja muistia. Suoran syövän ja luontaisen immuunijärjestelmän vuorovaikutusten lisäksi suuri määrä syöpäsolukuoleman seurauksena vapautuvia molekyylejä voi toimia vaurioon liittyvinä molekyylimalleina (DAMP) ja olla vuorovaikutuksessa synnynnäisten immuunisolujen kanssa. Nämä syöpäperäiset DAMP-molekyylit sisältävät sekä solunsisäisiä molekyylejä että ekstrasellulaarisia matriksi (ECM) -molekyylejä, jotka vapautuvat apoptoottisista ja nekroottisista kasvainsoluista.

Syöpäsolut osoittavat kuitenkin immuunitoleranssia ja menevät pakenemisvaiheeseen. Tällä hetkellä ohjelmoitu kuolema-1 (PD-1) T-soluissa ja ohjelmoitu kuolemanligandit 1 ja 2 syöpäsoluissa yli-ilmentymisen on osoitettu yhdeksi syöpäsolujen immuunitoleranssin mekanismeista. Sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä antigeeni -4 (CTLA-4) on toinen negatiivinen immuunireaktion säätelijä syöpäpotilailla. Immuunihoito, mukaan lukien anti-PD1-, anti-PD-L1- ja anti-CTLA4-lääkkeet, kehitettiin ja osoitti kliinistä hyötyä monissa syöpätyypeissä, mukaan lukien melanooma, munuaissolusyöpä, pään ja kaulan syöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä jne. Se osoittaa meille, että jos tutkijat voivat murtaa immuunisietokyvyn syöpäpotilailla, syöpä voidaan hallita.

Beeta-glukaani (pitkä polymeeri ([1,6] B-d-glukopyranosoyyli-[1,3] Bd-glukopyranoosi, PGG) eristetään leipurihiivasta (Saccharomyces cerevisiae).8 Puhdistetun hiivan beeta-glukaanipallon valmistusta on kaupallisesti saatavilla kokonaisina glukaanipartikkeleina (Wellmune, WGP) ravintolisänä. Lisäponnistelut johtivat vesiliukoisen, farmaseuttisen luokan hiivan beeta-glukaanin kehittämiseen, jonka biologisia vaikutuksia on tutkittu laajasti in vivo. Makrofagit kuluttavat beeta-glukaanipartikkelia sen jälkeen, kun ne on kuljetettu ohutsuolen ontelosta Peyerin laastareiden kautta. Makrofagi hajottaa beetaglukaanin (aihiolääke) bioaktiivisiksi fraktioiksi.

Beeta-glukaanin kaksi päätehtävää ovat immuunijärjestelmän stimulointi ja hematopoieettisten kantasolujen mobilisointi. Huomattava määrä tutkimuksia on osoittanut, että beeta-glukaani toimii isännän immuunivasteen lisäämisessä infektiota ja syöpää vastaan. Pienen molekyylipainon omaavat WGP-solut toteuttavat toimintansa neutrofiilien kautta käynnistämällä komplementtireseptorin 3 (CR3) tappamaan iC3b-opsonisoituja mikro-organismeja tai kasvainsoluja. Komplementti (C) -järjestelmä on tärkeä osa synnynnäistä immuniteettia ja sillä on kriittinen rooli isännän puolustuksessa, mutta se myös parantaa adaptiivista immuniteettia säätelemällä sekä T- että B-soluvasteita. Lisäksi GPS saa hiiren dendriittisolut vapauttamaan merkittävästi suuremman määrän IL-12:ta, mutta pienemmän määrän IL-6:ta ja TNF:ää Th1-adaptiivisten vasteiden tehokkaana promoottorina. Soluimmuniteetti kasvainsoluja vastaan ​​riippuu pääasiassa Th1-immuunivasteista.

Varhaiset WGP-tutkimukset osoittivat nopean hematopoieettisen palautumisen säteilytyksen ja kemoterapeuttisten aineiden aiheuttaman luuydinvaurion jälkeen. WGP:n kantasoluja mobilisoivia vaikutuksia ja WGP:n yhdistelmää G-CSF:n kanssa on tutkittu. WGP-beetaglukaanin kerta-annoksen havaittiin mobilisoivan hematopoieettisia esisoluja (HPC:t) ääreisvereen. Lisäksi havaittiin additiivinen vaikutus, kun WGP-beeta-glukaania käytettiin yhdessä G-CSF:n kanssa. Tämä mobilisaatiokyky vaatii matriksin metalloproteinaasin aktiivisuutta. Koska beetaglukaani tehostaa hematopoieettisten kantasolujen mobilisaatiota, WGP pystyy lyhentämään potilaiden leukopeniajaksoa kemoterapian jälkeen. WGP-hoitoa saavien potilaiden elämänlaadun (QoL) pitäisi olla parempi, koska korkeampi immuniteetti ja leukosyyttitaso ovat välttämättömiä kemoterapian jälkeisen infektion estämiseksi.

Saatavilla on huomattava määrä prekliinisiä ja kliinisiä tietoja, jotka tukevat tämän tuotteen tehoa. ASCO:n vuosikokouksessa on raportoitu kliinisestä tutkimuksesta edenneestä paksusuolen syövästä, jota hoidettiin FORFIRI- ja setuksimabilla verrattuna FORFIRI-/setuksimabi-/beeta-glukaaniin. Mediaani etenemisvapaa eloonjääminen lisääntyi 38 % 22 viikkoon beeta-glukaaniyhdistelmällä verrattuna 16 viikkoon tavanomaisessa hoidossa. Kokonaisvasteprosentti (täydellinen vaste + osittainen vaste) oli 30 % beeta-glukaaniyhdistelmällä verrattuna 16 %:iin normaalihoidon osalta.

Glutamiini on runsas ja monipuolinen ravintoaine, joka osallistuu syöpäsolujen energian muodostukseen, redox-homeostaasiin, makromolekyylisynteesiin ja signalointiin. Glutamiinitasot plasmassa ja luustolihaksissa laskivat kasvaimia kantavilla rotilla, vaikka glutamiinin tuotanto ja arginiinin muuntuminen glutamiiniksi lisääntyivät. Glutamiinilisä alensi koko kehon proteiinien hajoamisnopeutta kemoterapian aikana kasvaimia kantavilla rotilla ja lisää rasvatonta massaa syöpään liittyvillä kakeksiapotilailla. Se myös tehosti lymfosyyttien mitogeenistä toimintaa ja vähensi suoliston läpäisevyyttä sädekemoterapian aikana ruokatorven syöpäpotilailla. Glutamiinin rooli syövän kasvussa on kuitenkin epäselvä. Joissakin syöpäsoluissa ylimääräinen glutamiini viedään vastineeksi leusiinista ja muista välttämättömistä aminohapoista. Tämä vaihto helpottaa seriini/treoniinikinaasin mTOR:n aktivaatiota, joka on tärkeä solukasvun positiivinen säätelijä. Päinvastainen tutkimus osoitti, että glutationi (GSH) lisääntyy glutamiinilisän myötä, joka voi vastustaa kemoterapiaa ja sädehoitoa normaaleissa soluissa. Syöpäkudoksessa glutamiinilisä näyttää vähentävän kasvaimen sisäisiä GSH-varastoja, mikä voi aiheuttaa herkkyyttä hoidolle.

Testin tarkoitus:

Tutkijoiden on arvioitava luuytimen toiminnan palautumisen tehokkuus kemoterapian jälkeen, analysoitava immuunisolujen tyyppi ja mitattava immuunisolujen lukumäärä, mukaan lukien CD4 + T-solut, CD8 + T-solut, NK-T-solut jne., jotka voivat auttaa synnynnäistä immuunivastetta, syöpävastetta. Lisäksi tutkijat haluavat arvioida, voivatko samanaikainen hoito auttaa hoitamaan vastetta ja elämänlaatua.

Kokeilumenetelmä:

Tutkimusravintolisiä on käytetty viikon 2 7. päivästä lähtien ja niitä on käytetty 2 kuukautta 6 systemisointisyklin jälkeen käyttäen yhtä pakkausta tai yhtä ravintoainetta jokaista 10 painokiloa kohden. Seuranta- tai kuntoutussuunnitelma: Tapaus on suljettu vuodeksi , ja tapausta seurataan vuoden kuluttua tapauksen lopettamisesta. Toisen kurssin seitsemäntenä päivänä, kahdentenakymmenentenäensimmäisenä päivänä, neljännen kurssin seitsemäntenä päivänä, kuudennen kurssin 22. päivänä ja kaksi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen, 10 c.c. verta otettiin leukosyyttien pinta-antigeenitestiä varten ja toisella kurssilla Seitsemäs päivä, neljäs hoitojakso, seitsemäs päivä, kuudes 22. päivän kurssi.

Päätehokkuus- tai arviointiindeksi: Kun koehenkilöt liittyivät tutkimukseen, kliinikon hoito vaatii täydellisen tutkimuksen, mukaan lukien hepatiitti B -pinta-antigeenin ja hepatiitti C -vasta-aineen havaitsemisen, toisen kurssin seitsemäntenä päivänä, kahdentenakymmenentenäensimmäisenä päivänä ja neljännen hoitojakson seitsemäs päivä 6. hoitojakson 22. päivänä ja 10 cm3 verta kahden viikon ajan leukosyyttien pinta-antigeenitestin suorittamiseksi kaksi kuukautta hoidon jälkeen ja kaksi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen ja avustettu elämänlaatuasteikon arviointi (EORTC QLQ-C30 ja QLQ-CX24 Taiwanin kiinalainen versio)

Ensisijainen päätepiste:

• 1. Arvioi kolmen potilasryhmän valkosolujen tila ennen kemoterapiaa, sen jälkeen ja kaksi kuukautta sen jälkeen.

Mukaan lukien T-solujen, B-solujen ja NK-solujen jakautuminen ja suorituskyky.

• 2. Potilaiden elämänlaadun parantaminen.

Toissijainen päätepiste

• 1. Potilaan hoidon sujuvuus, kuten saako hoito aikataulun mukaisesti ja onko kyseessä tulehdus.
• 2. Kokonaiseloonjääminen ja eloonjääminen ilman huononemista.

Tilastolliset menetelmät:

• 1. Arviointi elämänlaatuasteikolla (EORTC QLQ-C30 ja QLQ-CX24 taiwanilainen kiinalainen versio)
• 2. Käytä regressioanalyysiä kolmen potilasryhmän valkosolujen analysointiin ennen, jälkeen ja kaksi kuukautta kemoterapian päättymisen jälkeen. Olosuhteet, mukaan lukien T-solujen, B-solujen ja NK-solujen jakautuminen ja suorituskyky.
• 3. Kaplan Meunierin eloonjäämiskäyräanalyysi kokonaiseloonjäämisestä ja eloonjäämisestä ilman huononemista.

Mahdolliset haittakriteerit:

Tämän ravintolisän nykyisten tutkimusten ja kliinisen käytön tulosten mukaan ilmeisiä sivuvaikutuksia ei ole havaittu, mutta laktoosi-intoleranssista kärsivillä potilailla voi esiintyä lievää ripulia, jota voidaan vähentää tai lopettaa; Hyvin harvat ihmiset voivat aiheuttaa allergisia reaktioita tai glutamiinihappoa, jos on ollut allergisia reaktioita, kuten ihottumaa, peruuta testi välittömästi.

Käsittelytapa:

Kun tutkittavalla on epämukavuutta, kerro siitä kokeen vastaanottavalle lääkärille, lääkäri yrittää parhaansa antaakseen koehenkilölle parhaan hoidon ja hoidon. Jos tutkittavalla on hätätilanne tai muu epätavallinen fyysinen tila, jota ei voida tehokkaasti hallita olemassa olevilla lääkkeillä, ota välittömästi yhteyttä potilaan lääkäriin. Kun koehenkilö kohtaa vakavia sivuvaikutuksia tai komplikaatioita tavanomaisella lomalla, lähetä se välittömästi tutkittavan sairaalan päivystykseen ja ilmoita päivystyslääkärille ihmistutkimuksen sisällöstä, johon hän osallistui.