Skupinová studie beta-glukanu nebo sloučeniny beta-glukanu u metastatických rakovin

Téma / pozadí experimentu:

Imunitní sledování rakoviny je považováno za důležitý proces ochrany hostitele pro inhibici karcinogeneze a pro udržení buněčné homeostázy. Při interakci hostitelských a nádorových buněk byly navrženy tři základní fáze: eliminace, rovnováha a únik.

Ve fázi eliminace může být malá část rakovinných buněk odstraněna imunitními reakcemi. Přímá interakce mezi rakovinou a vrozeným imunitním systémem včetně přirozených zabíječských buněk (NK), dendritických buněk (DC), makrofágů, polymorfonukleárních leukocytů (PM včetně neutrofilů, eozinofilů a bazofilů), žírných buněk a cytotoxických T lymfocytů přímo cílí na rakovinné buňky. NK buňky, DC, PMN, žírné buňky a makrofágy jsou efektory první linie poškozených buněk a rakovinných buněk. NK-T buňky a γδ T buňky hrají roli jak vrozené, tak adaptivní složky, prostřednictvím úzkých interakcí s buňkami adaptivního imunitního systému, jako jsou CD4+ a CD8+ T lymfocyty s cytotoxickými účinky a pamětí. Kromě přímých interakcí mezi rakovinou/vrozeným imunitním systémem může velké množství molekul uvolněných v důsledku smrti rakovinných buněk fungovat jako molekulární vzory spojené s poškozením (DAMP) a interagovat s vrozenými imunitními buňkami. Tyto DAMP odvozené z rakoviny zahrnují jak intracelulární molekuly, tak molekuly extracelulární matrice (ECM) uvolněné z apoptotických a nekrotických nádorových buněk.

Rakovinové buňky však vykazují imunitní toleranci a přecházejí do únikové fáze. V současné době byla prokázána nadexprese programované smrti-1 (PD-1) v T buňkách a ligandů programované smrti 1 a 2 v nádorových buňkách jako jeden z mechanismů imunitní tolerance nádorových buněk. Dalším negativním regulátorem imunitní reakce u pacientů s rakovinou je cytotoxický T-lymfocyt-asociovaný antigen -4 (CTLA-4). Imunitní terapie zahrnující léky anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 se vyvinula a prokázala klinický přínos u mnoha typů rakoviny, včetně melanomu, renálního karcinomu, rakoviny hlavy a krku, nemalobuněčného karcinomu plic atd. Ukazuje nám, že pokud vyšetřovatelé dokážou prolomit imunitní toleranci u pacientů s rakovinou, lze rakovinu kontrolovat.

Beta-glukan (dlouhý polymer ([1,6] B-d-glukopyranosoyl-[1,3] Bd-glukopyranóza, PGG) se izoluje z pekařských kvasnic (Saccharomyces cerevisiae).8 Přípravek purifikovaných kvasnicových beta-glukanových kuliček je komerčně dostupný ve formě celých glukanových částic (Wellmune, WGPs) jako doplněk stravy. Další úsilí vyústilo ve vývoj ve vodě rozpustného kvasinkového beta-glukanu farmaceutické kvality, jehož biologické účinky byly rozsáhle studovány in vivo. Částice beta-glukanu je spotřebována makrofágy poté, co byla transportována z lumen tenkého střeva přes Peyerovy pláty. Makrofág degraduje beta-glukan (proléčivo) na jeho bioaktivní frakce.

Dvě hlavní funkce beta-glukanu jsou imunitní stimulace a mobilizace hematopoetických kmenových buněk. Značný počet studií ukázal, že beta-glukan funguje tak, že zvyšuje imunitní odpověď hostitele na infekci a rakovinu WGP s nízkou molekulovou hmotností vykonávají svou funkci prostřednictvím neutrofilů aktivací receptoru komplementu 3 (CR3), aby zabily mikroorganismus nebo nádorové buňky opsonizované iC3b. Systém komplementu (C) je hlavní složkou vrozené imunity a hraje klíčovou roli v obraně hostitele, ale také zvyšuje adaptivní imunitu prostřednictvím regulace reakcí T- a B-buněk. Kromě toho GPS vyvolává u myších dendritických buněk uvolňování významně vyššího množství IL-12, ale nižšího množství IL-6 a TNF, jako silného promotoru Th1 adaptivních reakcí. Buněčná imunita proti nádorovým buňkám je závislá především na Th1 imunitních odpovědích.

Časné studie WGP prokázaly rychlou hematopoetickou obnovu po poškození kostní dřeně ozářením a chemoterapeutickými látkami. Byly studovány mobilizační účinky WGP na kmenové buňky a kombinace WGP s G-CSF. Bylo zjištěno, že jediná dávka WGP beta-glukanu mobilizuje hematopoetické progenitorové buňky (HPC) do periferní krve. Navíc byl pozorován aditivní účinek, když byl WGP beta-glukan použit ve spojení s G-CSF. Tato mobilizační schopnost vyžaduje aktivitu matricové metaloproteinázy. Vzhledem k tomu, že beta-glukan podporuje mobilizaci hematopoetických kmenových buněk, WGP je schopen zkrátit období leukopenie pacientů po chemoterapii. Pacienti podstupující léčbu WGP by měli mít lepší kvalitu života (QoL), protože vyšší imunita a hladina leukocytů jsou zásadní pro prevenci infekce po chemoterapii.

K dispozici je značné množství předklinických a klinických údajů podporujících účinnost tohoto přípravku. Klinická studie pokročilého kolorektálního karcinomu léčeného FORFIRI plus Cetuximab ve srovnání s FORFIRI/Cetuximab/beta-glukan byla hlášena na výročním zasedání ASCO.23 Medián přežití bez progrese se zvýšil o 38 % na 22 týdnů u kombinace beta-glukanů ve srovnání se 16 týdny u standardní péče. Celková míra odpovědi (kompletní odpověď + částečná odpověď) byla 30 % u kombinace beta-glukanů, ve srovnání s 16 % u standardní péče.

Glutamin je hojná a všestranná živina, která se podílí na tvorbě energie, redox homeostáze, makromolekulární syntéze a signalizaci v rakovinných buňkách. Hladiny glutaminu v plazmě a kosterním svalstvu byly u potkanů ​​s nádorem sníženy, ačkoli produkce glutaminu a přeměna argininu na glutamin byly zvýšeny. Glutaminový doplněk snížil rychlost odbourávání bílkovin v celém těle během chemoterapie u potkanů ​​s nádory a zvýšil beztukovou hmotu u pacientů s kachexií související s rakovinou. Také zvýšil mitogenní funkci lymfocytů a snížil permeabilitu střeva během radiochemoterapie u pacientů s rakovinou jícnu. Role glutaminu v růstu rakoviny je však nejednoznačná. V některých rakovinných buňkách je přebytek glutaminu exportován výměnou za leucin a další esenciální aminokyseliny. Tato výměna usnadňuje aktivaci serin/threonin kinázy mTOR, hlavního pozitivního regulátoru buněčného růstu. Opačná studie ukázala, že glutathion (GSH) se zvyšuje pod suplementací glutaminu, který může odolat chemoterapii a radioterapii v normálních buňkách. Zdá se, že v rakovinné tkáni suplementace glutaminu snižuje intratumorální zásoby GSH, což může způsobit citlivost na léčbu.

Účel testu:

Vyšetřovatelé potřebují vyhodnotit účinnost obnovení funkce kostní dřeně po chemoterapii, analyzovat typ imunitních buněk a změřit počet imunitních buněk, včetně CD4+ T buněk, CD8+ T buněk, NK-T buněk atd., které mohou pomáhají vrozené imunitní odpovědi, odpovědi na rakovinu. Kromě toho chtějí vyšetřovatelé posoudit, zda současná léčba může pomoci léčit odpověď a kvalitu života.

Experimentální metoda:

Studijní doplňky výživy se užívají od 7. dne 2. týdne a vydržely 2 měsíce po dokončení 6 cyklů systemizace, s použitím jednoho balení nebo jedné živiny na každých 10 kg tělesné hmotnosti Sledovací nebo rehabilitační plán: Případ je uzavřen na jeden rok a případ je sledován jeden rok po uzavření případu. Sedmý den druhého cyklu, dvacátý první den, sedmý den čtvrtého cyklu, dvacátý druhý den šestého cyklu a dva měsíce po ukončení léčby 10 c.c. krve na test leukocytárního povrchového antigenu a ve druhém cyklu Sedmý den, čtvrtý cyklus léčby, sedmý den, šestý cyklus 22. dne.

Hlavní index účinnosti nebo hodnocení: Když se subjekty zapojily do studie, léčba klinického lékaře potřebuje kompletní vyšetření, včetně detekce povrchového antigenu hepatitidy B a protilátky proti hepatitidě C, sedmý den druhého cyklu, dvacátý první den, a sedmý den čtvrtého cyklu 22. den šestého cyklu léčby a odběr 10 ml krve po dobu dvou týdnů k dokončení testu povrchového antigenu leukocytů dva měsíce po léčbě a dva měsíce po ukončení léčby a asistování při hodnocení stupnice kvality života (s EORTC QLQ-C30 a QLQ-CX24 tchajwanská čínská verze)

Primární koncový bod:

• 1. Zhodnoťte stav bílých krvinek u tří skupin pacientů před, po a dva měsíce po ukončení chemoterapie,

Včetně distribuce a výkonu T buněk, B buněk a NK buněk.

• 2. Zlepšení kvality života pacientů.

Sekundární koncový bod

• 1. Hladkost léčby pacienta, například zda má dostat léčbu podle plánu a zda došlo k infekci.
• 2. Celkové přežití a přežití bez zhoršení.

Statistické metody:

• 1. Hodnocení pomocí stupnice kvality života (s tchajwanskou čínskou verzí EORTC QLQ-C30 a QLQ-CX24)
• 2. Použijte regresní analýzu k analýze bílých krvinek tří skupin pacientů před, po a dva měsíce po ukončení chemoterapie. Podmínky, včetně distribuce a výkonu T buněk, B buněk a NK buněk.
• 3. Analýza Kaplan Meunierovy křivky přežití celkového přežití a přežití bez zhoršení.

Možná kritéria škod:

Podle výsledků současných studií a klinického používání tohoto výživového doplňku nebyly zjištěny žádné zjevné nežádoucí účinky, ale u pacientů s intolerancí laktózy se může objevit mírný průjem, který lze omezit nebo vysadit; velmi málo lidí může vyvolat alergické reakce nebo kyselinu glutamovou, pokud došlo k alergickým reakcím, jako je vyrážka, okamžitě odstoupit od testu.

Způsob zpracování:

Pokud má subjekt jakékoli nepohodlí, řekněte to, prosím, hostitelskému lékaři subjektu, který se pokusí poskytnout subjektu nejlepší léčbu a péči. Pokud má subjekt jakýkoli naléhavý nebo jiný neobvyklý fyzický stav, který nelze účinně kontrolovat pomocí existujících léků, okamžitě kontaktujte lékaře subjektu. Pokud se subjekt během běžné dovolené setká s vážnými vedlejšími účinky nebo komplikacemi, okamžitě jej zašlete na pohotovost nemocnice subjektu a informujte lékaře na pohotovosti o obsahu studie na lidech, které se účastnil.