転移性癌におけるベータグルカンまたはベータグルカン化合物のコホート研究

実験テーマ・背景：

がん免疫監視は、発がんを抑制し、細胞の恒常性を維持するための重要な宿主保護プロセスであると考えられています。 宿主細胞と腫瘍細胞の相互作用には、排除、平衡、逃避という 3 つの重要な段階が提案されています。

排除段階では、がん細胞のごく一部が免疫反応によって排除されます。 ナチュラル キラー細胞 (NK)、樹状細胞 (DC)、マクロファージ、多形核白血球 (好中球、好酸球、および好塩基球を含む PM)、マスト細胞、および細胞傷害性 T リンパ球を含む、がんと自然免疫系の直接的な相互作用は、がん細胞を直接標的とします。 NK 細胞、DC、PMN、マスト細胞、およびマクロファージは、損傷細胞およびがん細胞に対する第一選択のエフェクターです。 NK-T 細胞と γδ T 細胞は、細胞傷害効果と記憶を持つ CD4+ および CD8+ T リンパ球などの適応免疫系の細胞との密接な相互作用を通じて、先天的および適応的要素の両方として役割を果たします。 がんと自然免疫系の直接的な相互作用に加えて、がん細胞の死によって放出された多数の分子が損傷関連分子パターン (DAMP) として機能し、自然免疫細胞と相互作用する可能性があります。 これらの癌由来 DAMP には、細胞内分子と、アポトーシスおよび壊死腫瘍細胞から放出される細胞外マトリックス (ECM) 分子の両方が含まれます。

しかし、がん細胞は免疫寛容を示し、エスケープステージに入ります。 現在、T 細胞のプログラム死-1 (PD-1) および癌細胞のプログラム死リガンド 1 および 2 の過剰発現は、癌細胞の免疫寛容のメカニズムの 1 つとして証明されています。 細胞傷害性 T リンパ球関連抗原 -4 (CTLA-4) は、がん患者における免疫反応のもう 1 つの負の調節因子です。 抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA4薬を含む免疫療法が開発され、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌などを含む多くの癌タイプで臨床的利益を示しました. 研究者ががん患者の免疫寛容を破ることができれば、がんを制御できることを示しています。

β-グルカン (長鎖ポリマー ([1,6] B-d-グルコピラノイル-[1,3] Bd-グルコピラノース、PGG) は、パン酵母 (Saccharomyces cerevisiae) から分離されます 8。 精製酵母β-グルカン球体の調製は、栄養補助食品として全グルカン粒子 (Wellmune、WGP) の形で市販されています。 さらなる努力の結果、生体内での生物学的効果が広く研究されている水溶性の医薬品グレードの酵母ベータグルカンが開発されました。 β-グルカン粒子は、パイエル板を介して小腸の管腔から輸送された後、マクロファージによって消費されます。 マクロファージは、ベータグルカン (プロドラッグ) をその生理活性画分に分解します。

β-グルカンの 2 つの主要な機能は、免疫刺激と造血幹細胞の動員です。 かなりの数の研究が、β-グルカンが感染症や癌に対する宿主の免疫応答を増加させる機能を果たすことを示しています。低分子量の WGP は、補体受容体 3 (CR3) をプライミングして iC3b オプソニン化微生物または腫瘍細胞を殺すことにより、好中球を介してその機能を発揮します。 補体 (C) システムは、自然免疫の主要な構成要素であり、宿主防御において重要な役割を果たしますが、T 細胞応答と B 細胞応答の両方の調節を通じて適応免疫も強化します。 さらに、GPS はマウス樹状細胞を誘発して、Th1 適応応答の強力なプロモーターとして、有意に多量の IL-12 を放出しますが、IL-6 および TNF の量は少なくします。 腫瘍細胞に対する細胞性免疫は、主に Th1 免疫応答に依存しています。

WGP の初期の研究では、照射および化学療法剤による骨髄損傷後の急速な造血回復が示されました。 WGP の幹細胞動員効果、および WGP と G-CSF の組み合わせが研究されています。 WGP β-グルカンの単回投与は、造血前駆細胞 (HPC) を末梢血に動員することがわかりました。 さらに、WGP β-グルカンを G-CSF と組み合わせて使用​​すると、相加効果が見られました。 この動員能力には、マトリックス メタロプロテイナーゼの活性が必要です。 造血幹細胞の動員はベータグルカンによって強化されるため、WGP は化学療法後の患者の白血球減少期間を短縮することができます。 化学療法後の感染を防ぐためには、免疫力と白血球レベルを高めることが不可欠であるため、WGP による治療を受ける患者は、生活の質 (QoL) が向上するはずです。

この製品の有効性を裏付けるかなりの量の前臨床および臨床データが利用可能です。 FORFIRI/セツキシマブ/β-グルカンと比較した FORFIRI とセツキシマブで治療された進行性結腸直腸癌の臨床研究が ASCO 年次総会で報告されています.23 無増悪生存期間の中央値は、標準治療の 16 週間と比較して、β-グルカンの組み合わせで 22 週間に 38% 増加しました。 全体的な反応率 (完全反応 + 部分反応) は、標準治療の 16% と比較して、β-グルカンの組み合わせで 30% でした。

グルタミンは、がん細胞のエネルギー形成、レドックス恒常性、高分子合成、およびシグナル伝達に関与する豊富で用途の広い栄養素です。 グルタミン産生およびアルギニンからグルタミンへの変換は増加したが、血漿および骨格筋中のグルタミンレベルは腫瘍を有するラットで減少した. グルタミンサプリメントは、担癌ラットの化学療法中の全身タンパク質分解率を低下させ、癌関連悪液質患者の除脂肪量を増加させました. また、食道がん患者の放射線化学療法中のリンパ球分裂促進機能を強化し、腸の透過性を低下させました。 しかし、がんの増殖におけるグルタミンの役割ははっきりしていません。 一部のがん細胞では、ロイシンやその他の必須アミノ酸と引き換えに過剰なグルタミンが排出されます。 この交換は、細胞増殖の主要な正の調節因子であるセリン/スレオニンキナーゼ mTOR の活性化を促進します。 反対の研究では、グルタチオン (GSH) がグルタミン補給下で増加し、正常細胞での化学療法や放射線療法に抵抗できることが示されました。 がん組織では、グルタミン補給は腫瘍内GSH貯蔵を減少させるようであり、治療に対する感受性を引き起こす可能性があります.

テストの目的:

研究者は、化学療法後の骨髄機能回復の有効性を評価し、免疫細胞の種類を分析し、CD4 + T細胞、CD8 + T細胞、NK-T細胞などを含む免疫細胞の数を測定する必要があります。自然免疫応答、癌応答を助けます。 さらに、治験責任医師は、同時治療が反応と生活の質の治療に役立つかどうかを評価したいと考えています。

実験方法:

研究栄養補助食品は第 2 週の 7 日目から使用されており、体重 10 kg ごとに 1 パックまたは 1 つの栄養素を使用して、6 サイクルの体系化を完了した後 2 か月間持続しました 追跡またはリハビリテーション計画: 症例は 1 年間クローズされます、ケースは、ケースがクローズされてから 1 年追跡されます。 ２コース目７日目、２１日目、４コース目７日目、６コース目２２日目、治療終了２ヶ月後、１０ｃ．白血球表面抗原検査用の血液を採取し、２コース目で７日目、４コース目の治療、７日目、２２日目の６コース目である。

主な有効性または評価指標：被験者が治験に参加したとき、臨床医の治療は、第2コースの7日目、21日目、および4 コースの 7 日目 6 コースの治療の 22 日目に、10cc の血液を 2 週間採取し、治療の 2 か月後に白血球表面抗原検査を完了し、治療の終了の 2 か月後に補助を行いました。生活の質の評価尺度 (EORTC QLQ-C30 および QLQ-CX24 台湾中国語版を使用)

一次エンドポイント:

• 1. 化学療法の終了前、終了後、および 2 か月後の 3 つのグループの患者の白血球の状態を評価します。

T細胞、B細胞、NK細胞の分布と性能を含みます。

• 2. 患者の生活の質の向上。

二次エンドポイント

• 1. 予定通りに治療を受けられるか、感染がないかなど、患者の治療のスムーズさ。
• 2. 全生存期間および無劣化生存期間。

統計的方法:

• 1. Quality of Life Scaleによる評価（EORTC QLQ-C30およびQLQ-CX24台湾中国語版）
• 回帰分析を使用して、化学療法の終了前、終了後、および 2 か月後の 3 つのグループの患者の白血球を分析します。 T 細胞、B 細胞、NK 細胞の分布とパフォーマンスを含む条件。
• 3. 全生存期間および非悪化生存期間の Kaplan Meunier 生存曲線分析。

考えられる害の基準:

この栄養補助食品の現在の試験および臨床使用の結果によると、明らかな副作用は発見されていませんが、乳糖不耐症の患者は軽度の下痢を経験する可能性があり、これは軽減または中止することができます。アレルギー反応やグルタミン酸を引き起こす人はごくわずかです。発疹などのアレルギー反応があった場合は、すぐにテストを中止してください。

処理方法:

被験者に不快感がある場合は、被験者の治験ホスト医師に伝えてください。医師は、被験者に最善の治療とケアを提供するために最善を尽くします。 被験者が既存の薬では効果的にコントロールできない緊急事態またはその他の異常な体調を持っている場合は、直ちに被験者の医師に連絡してください。 被験者が定休日に重大な副作用や合併症に遭遇した場合は、直ちに被験者の病院の緊急治療室に送り、被験者が参加した臨床試験の内容を救急医に知らせてください。