Когортное исследование бета-глюкана или соединения бета-глюкана при метастатическом раке

Тема/предыстория эксперимента:

Иммунный надзор за раком считается важным процессом защиты хозяина для ингибирования канцерогенеза и поддержания клеточного гомеостаза. Во взаимодействии клеток-хозяев и опухолевых клеток были предложены три основные фазы: элиминация, равновесие и ускользание.

На стадии элиминации небольшая часть раковых клеток может быть элиминирована иммунными реакциями. Прямое взаимодействие рака и врожденной иммунной системы, включая естественные клетки-киллеры (NK), дендритные клетки (DC), макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты (PM, включая нейтрофилы, эозинофилы и базофилы), тучные клетки и цитотоксические Т-лимфоциты, непосредственно нацелены на раковые клетки. NK-клетки, DC, PMN, тучные клетки и макрофаги являются эффекторами первой линии для поврежденных клеток и раковых клеток. NK-T-клетки и γδ-Т-клетки играют роль как врожденных, так и адаптивных компонентов посредством тесного взаимодействия с клетками адаптивной иммунной системы, такими как CD4+ и CD8+ T-лимфоциты с цитотоксическими эффектами и памятью. В дополнение к прямому взаимодействию рака и врожденной иммунной системы большое количество молекул, высвобождаемых в результате гибели раковых клеток, могут функционировать как молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), и взаимодействовать с клетками врожденного иммунитета. Эти раковые DAMP включают как внутриклеточные молекулы, так и молекулы внеклеточного матрикса (ECM), высвобождаемые из апоптотических и некротических опухолевых клеток.

Однако раковые клетки проявляют иммунную толерантность и переходят в стадию побега. В настоящее время доказано, что гиперэкспрессия программируемой смерти-1 (PD-1) в Т-клетках и лигандов программируемой смерти 1 и 2 в раковых клетках является одним из механизмов иммунологической толерантности раковых клеток. Цитотоксический антиген-4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), является еще одним негативным регулятором иммунного ответа у онкологических больных. Иммунная терапия, включая препараты анти-PD1, анти-PD-L1, анти-CTLA4, разработана и показала клиническую пользу при многих типах рака, включая меланому, почечно-клеточный рак, рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого и т. д. Это показывает нам, что если исследователи смогут сломать иммунную толерантность у больных раком, рак можно будет контролировать.

Бета-глюкан (длинный полимер ([1,6] B-d-глюкопиранозоил-[1,3] Bd-глюкопираноза, PGG) выделяют из пекарских дрожжей (Saccharomyces cerevisiae)8. Препарат очищенной сферы бета-глюкана дрожжей коммерчески доступен в виде цельных частиц глюкана (Wellmune, WGPs) в качестве пищевой добавки. Дальнейшие усилия привели к разработке водорастворимого дрожжевого бета-глюкана фармацевтического качества, биологические эффекты которого были тщательно изучены in vivo. Частица бета-глюкана потребляется макрофагами после транспорта из просвета тонкой кишки через пейеровы бляшки. Макрофаг расщепляет бета-глюкан (пролекарство) до его биологически активных фракций.

Двумя основными функциями бета-глюкана являются иммунная стимуляция и мобилизация гемопоэтических стволовых клеток. Значительное количество исследований показало, что бета-глюкан усиливает иммунный ответ хозяина на инфекцию и рак. WGP с малой молекулярной массой проявляют свою функцию через нейтрофилы, инициируя рецептор комплемента 3 (CR3) для уничтожения iC3b-опсонизированных микроорганизмов или опухолевых клеток. Система комплемента (С) является основным компонентом врожденного иммунитета и играет критическую роль в защите хозяина, но также усиливает адаптивный иммунитет посредством регуляции ответов как Т-, так и В-клеток. Кроме того, GPS побуждает дендритные клетки мыши высвобождать значительно большее количество IL-12, но меньшее количество IL-6 и TNF, что является мощным промотором адаптивных ответов Th1. Клеточный иммунитет против опухолевых клеток в основном зависит от иммунных ответов Th1.

Ранние исследования WGP продемонстрировали быстрое восстановление кроветворения после повреждения костного мозга в результате облучения и химиотерапевтических агентов. Были изучены мобилизующие стволовые клетки эффекты WGP и комбинации WGP с G-CSF. Было обнаружено, что однократная доза бета-глюкана WGP мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники (ГПК) в периферическую кровь. Более того, аддитивный эффект наблюдался при использовании бета-глюкана WGP в сочетании с G-CSF. Эта мобилизационная способность требует активности матриксной металлопротеиназы. Поскольку мобилизация гемопоэтических стволовых клеток усиливается бета-глюканом, WGP может сократить период лейкопении у пациентов после химиотерапии. Пациенты, получающие лечение с помощью WGP, должны иметь лучшее качество жизни (QoL), поскольку более высокий иммунитет и уровень лейкоцитов необходимы для предотвращения инфекции после химиотерапии.

Имеется значительный объем доклинических и клинических данных, подтверждающих эффективность этого продукта. На ежегодном собрании ASCO было сообщено о клиническом исследовании распространенного колоректального рака, получавшего лечение FORFIRI плюс цетуксимаб по сравнению с FORFIRI/цетуксимабом/бета-глюканом.23 Медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась на 38% до 22 недель при применении комбинации бета-глюкана по сравнению с 16 неделями при стандартной терапии. Общий показатель ответа (полный ответ + частичный ответ) составил 30% при применении комбинации бета-глюкана по сравнению с 16% при стандартном лечении.

Глютамин является распространенным и универсальным питательным веществом, которое участвует в формировании энергии, окислительно-восстановительном гомеостазе, синтезе макромолекул и передаче сигналов в раковых клетках. Уровни глутамина в плазме и скелетных мышцах были снижены у крыс с опухолями, хотя производство глутамина и превращение аргинина в глутамин увеличились. Добавка глютамина снижает скорость распада белка во всем организме во время химиотерапии у крыс с опухолями и увеличивает безжировую массу у пациентов с кахексией, связанной с раком. Он также усиливал митогенную функцию лимфоцитов и снижал проницаемость кишечника во время радиохимиотерапии у больных раком пищевода. Однако роль глютамина в росте рака неоднозначна. В некоторых раковых клетках избыток глютамина экспортируется в обмен на лейцин и другие незаменимые аминокислоты. Этот обмен способствует активации серин/треонинкиназы mTOR, главного положительного регулятора клеточного роста. Противоположное исследование показало, что глутатион (GSH) увеличивается при добавлении глютамина, который может противостоять химиотерапии и лучевой терапии в нормальных клетках. В раковой ткани добавление глютамина, по-видимому, снижает внутриопухолевые запасы GSH, что может вызвать чувствительность к лечению.

Цели тестирования:

Исследователям необходимо оценить эффективность восстановления функции костного мозга после химиотерапии, проанализировать тип иммунных клеток и измерить количество иммунных клеток, включая CD4+ Т-клетки, CD8+ Т-клетки, NK-T-клетки и др., которые могут помочь врожденный иммунный ответ, ответ рака. Кроме того, исследователи хотят оценить, может ли одновременное лечение помочь улучшить ответ и качество жизни.

Метод эксперимента:

Исследуемые пищевые добавки использовались с 7-го дня недели 2 и продолжались до 2 месяцев после завершения 6 циклов систематизации, используя одну упаковку или одно питательное вещество на каждые 10 кг массы тела. План отслеживания или реабилитации: Дело закрыто на один год. , и дело отслеживается через год после закрытия дела. На седьмой день второго курса, на двадцать первый день, на седьмой день четвертого курса, на двадцать второй день шестого курса и через два месяца после окончания лечения по 10 куб. крови брали на определение поверхностного антигена лейкоцитов, а на второй курс Седьмой день, четвертый курс лечения, седьмой день, шестой курс 22-й день.

Основной показатель эффективности или оценки: Когда испытуемые присоединяются к испытанию, лечащий врач должен пройти полное обследование, включая определение поверхностного антигена гепатита В и антител к гепатиту С, на седьмой день второго курса, двадцать первый день и седьмой день четвертого курса На 22-й день 6-го курса лечения и взятие 10 мл крови в течение двух недель для завершения теста на поверхностный антиген лейкоцитов через два месяца после лечения, И через два месяца после окончания лечения и помощь в оценка качества жизни по шкале (с EORTC QLQ-C30 и QLQ-CX24, тайваньская китайская версия)

Первичная конечная точка:

• 1. Оцените статус лейкоцитов у трех групп пациентов до, после и через два месяца после окончания химиотерапии,

Включая распределение и производительность Т-клеток, В-клеток и NK-клеток.

• 2. Улучшение качества жизни пациентов.

Вторичная конечная точка

• 1. Гладкость лечения пациента, например, следует ли получать лечение в соответствии с графиком и есть ли инфекция.
• 2. Общая выживаемость и выживаемость без ухудшения состояния.

Статистические методы:

• 1. Оценка по шкале качества жизни (с EORTC QLQ-C30 и QLQ-CX24, тайваньско-китайская версия)
• 2. Используйте регрессионный анализ для анализа лейкоцитов трех групп пациентов до, после и через два месяца после окончания химиотерапии. Условия, включая распределение и производительность Т-клеток, В-клеток и NK-клеток.
• 3. Анализ кривой выживаемости Каплана Менье для общей выживаемости и выживаемости без ухудшения состояния.

Возможные критерии вреда:

По результатам текущих испытаний и клинического применения этой пищевой добавки явных побочных эффектов не обнаружено, но у пациентов с непереносимостью лактозы может наблюдаться легкая диарея, которая может быть уменьшена или прекращена; у очень немногих людей могут возникать аллергические реакции или глутаминовая кислота, если были аллергические реакции, такие как сыпь, немедленно отказаться от теста.

Способ обработки:

Если субъект чувствует какой-либо дискомфорт, пожалуйста, сообщите об этом лечащему врачу субъекта, врач сделает все возможное, чтобы обеспечить субъекту наилучшее лечение и уход. Если у субъекта экстренная ситуация или другое необычное физическое состояние, которое невозможно эффективно контролировать с помощью существующих лекарств, немедленно свяжитесь с врачом субъекта. Если субъект сталкивается с серьезными побочными эффектами или осложнениями во время обычного отпуска, пожалуйста, немедленно отправьте его в отделение неотложной помощи больницы субъекта и сообщите врачу скорой помощи о содержании испытания на людях, в котором он участвовал.