Een cohortstudie van bèta-glucaan of bèta-glucaanverbinding bij uitgezaaide kankers

Experimentthema / achtergrond:

Kankerimmuunsurveillance wordt beschouwd als een belangrijk gastheerbeschermingsproces om carcinogenese te remmen en cellulaire homeostase te behouden. In de interactie van gastheer- en tumorcellen zijn drie essentiële fasen voorgesteld: eliminatie, evenwicht en ontsnapping.

In de eliminatiefase kan een klein deel van de kankercellen worden geëlimineerd door immuunreacties. Directe interactie tussen kanker en het aangeboren immuunsysteem, waaronder natuurlijke killercellen (NK), dendritische cellen (DC), macrofagen, polymorfonucleaire leukocyten (PM inclusief neutrofielen, eosinofielen en basofielen), mestcellen en cytotoxische T-lymfocyten, richten zich rechtstreeks op kankercellen. NK-cellen, DC, PMN, mestcellen en macrofagen zijn eerstelijnseffectoren voor beschadigde cellen en kankercellen. NK-T-cellen en γδ T-cellen spelen een rol als zowel aangeboren als adaptieve componenten, door nauwe interacties met cellen van het adaptieve immuunsysteem, zoals CD4+ en CD8+ T-lymfocyten met cytotoxische effecten en geheugen. Naast directe interacties tussen kanker en het aangeboren immuunsysteem, kan een groot aantal moleculen die vrijkomen als gevolg van kankerceldood, functioneren als schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP) en een interactie aangaan met aangeboren immuuncellen. Die van kanker afkomstige DAMP omvatten zowel intracellulaire moleculen als extracellulaire matrix (ECM) moleculen die vrijkomen uit apoptotische en necrotische tumorcellen.

Kankercellen vertonen echter immuuntolerantie en gaan naar het ontsnappingsstadium. Momenteel is bewezen dat geprogrammeerde dood-1 (PD-1) in T-cellen en geprogrammeerde doodliganden 1 en 2 in overexpressie van kankercellen een van de mechanismen is van immuuntolerantie van kankercellen. Het cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen -4 (CTLA-4) is een andere negatieve regulator van de immuunreactie bij kankerpatiënten. Immuuntherapie, waaronder anti-PD1-, anti-PD-L1- en anti-CTLA4-geneesmiddelen, ontwikkeld en toonde klinisch voordeel bij veel soorten kanker, waaronder melanoom, niercelcarcinoom, hoofd-halskanker, niet-kleincellige longkanker, enz. Het laat ons zien dat als onderzoekers de immuuntolerantie bij kankerpatiënten kunnen doorbreken, kanker onder controle kan worden gehouden.

Beta-glucaan (lang polymeer ([1,6] Bd-glucopyranosoyl-[1,3] Bd-glucopyranose, PGG) wordt geïsoleerd uit bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae).8 Bereiding van gezuiverde bèta-glucaanbol uit gist is in de handel verkrijgbaar in de vorm van hele glucaandeeltjes (Wellmune, WGP's) als voedingssupplement. Verdere inspanningen resulteerden in de ontwikkeling van een in water oplosbare beta-glucaan van farmaceutische kwaliteit waarvan de biologische effecten uitgebreid in vivo zijn bestudeerd. Bèta-glucaandeeltje wordt geconsumeerd door macrofagen nadat het vanuit het lumen van de dunne darm door de pleisters van Peyer is getransporteerd. De macrofaag breekt het bèta-glucaan (een prodrug) af tot zijn bioactieve fracties.

Twee belangrijke functies van bèta-glucaan zijn immuunstimulatie en hematopoëtische stamcelmobilisatie. Een aanzienlijk aantal onderzoeken heeft aangetoond dat bèta-glucaan functioneert om de immuunrespons van de gastheer op infectie en kanker te verhogen. WGP's met laag molecuulgewicht oefenen hun functie uit via neutrofielen door complementreceptor 3 (CR3) te primen om iC3b-geopsoniseerde micro-organismen of tumorcellen te doden. Het complement (C)-systeem is een belangrijk onderdeel van de aangeboren immuniteit en speelt een cruciale rol in de verdediging van de gastheer, maar verbetert ook de adaptieve immuniteit door de regulatie van zowel T- als B-celreacties. Bovendien lokt GPS dendritische muizencellen uit om een ​​significant hogere hoeveelheid IL-12 vrij te geven, maar een lagere hoeveelheid IL-6 en TNF, als een krachtige promotor van Th1-adaptieve responsen. Cellulaire immuniteit tegen tumorcellen is voornamelijk afhankelijk van Th1-immuunresponsen.

Vroege studies van WGP's toonden een snel hematopoëtisch herstel aan na beenmergbeschadiging door bestraling en chemotherapeutische middelen. Stamcelmobiliserende effecten van WGP en de combinatie van WGP met G-CSF zijn bestudeerd. Een enkele dosis WGP bèta-glucaan bleek hematopoëtische voorlopercellen (HPC's) naar het perifere bloed te mobiliseren. Bovendien werd een additief effect waargenomen wanneer WGP bèta-glucaan werd gebruikt in combinatie met G-CSF. Dit mobilisatievermogen vereist de activiteit van matrixmetalloproteïnase. Omdat hematopoëtische stamcelmobilisatie wordt versterkt door bèta-glucaan, is WGP in staat om de leukopenieperiode van patiënten na chemotherapie te verkorten. Patiënten die met WGP worden behandeld, zouden een betere kwaliteit van leven (QoL) moeten hebben, omdat een hogere immuniteit en een hoger aantal leukocyten essentieel zijn om infectie na chemotherapie te voorkomen.

Er is een aanzienlijke hoeveelheid preklinische en klinische gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van dit product ondersteunen. Een klinisch onderzoek naar vergevorderde colorectale kanker behandeld met FORFIRI plus Cetuximab in vergelijking met FORFIRI/Cetuximab/bèta-glucan is gemeld tijdens de ASCO-jaarvergadering.23 De mediane progressievrije overleving nam met 38% toe tot 22 weken met de bèta-glucaancombinatie, vergeleken met 16 weken voor de standaardbehandeling. Het totale responspercentage (volledige respons + gedeeltelijke respons) was 30% met bèta-glucaancombinatie, vergeleken met 16% voor de standaardbehandeling.

Glutamine is een overvloedige en veelzijdige voedingsstof die deelneemt aan energievorming, redoxhomeostase, macromoleculaire synthese en signalering in kankercellen. Glutaminespiegels in plasma en skeletspieren waren verlaagd bij tumordragende ratten, hoewel de productie van glutamine en de omzetting van arginine in glutamine waren toegenomen. Glutaminesupplement verminderde de afbraaksnelheid van eiwitten in het hele lichaam tijdens chemotherapie bij tumordragende ratten en verhoogde de vetvrije massa bij kankergerelateerde cachexiepatiënten. Het verbeterde ook de mitogene functie van lymfocyten en verminderde de doorlaatbaarheid van de darm tijdens radiochemotherapie bij patiënten met slokdarmkanker. De rol van glutamine bij de groei van kanker is echter dubbelzinnig. In sommige kankercellen wordt overtollig glutamine geëxporteerd in ruil voor leucine en andere essentiële aminozuren. Deze uitwisseling vergemakkelijkt de activering van de serine/threoninekinase mTOR, een belangrijke positieve regulator van celgroei. Een tegenovergestelde studie toonde aan dat glutathion (GSH) toeneemt onder glutamine-suppletie die chemotherapie en radiotherapie in normale cellen kan weerstaan. In kankerweefsel lijkt suppletie met glutamine de intratumorale GSH-voorraden te verminderen, wat gevoeligheid voor behandeling kan veroorzaken.

Testdoeleinden:

Onderzoekers moeten de doeltreffendheid van het herstel van de beenmergfunctie na chemotherapie evalueren, het type immuuncellen analyseren en het aantal immuuncellen meten, waaronder CD4 + T-cellen, CD8 + T-cellen, NK-T-cellen, enz., die kunnen help aangeboren immuunrespons, kankerrespons. Daarnaast willen onderzoekers beoordelen of gelijktijdige behandelingen kunnen helpen bij het behandelen van respons en kwaliteit van leven.

Experiment methode:

Studievoedingssupplementen zijn gebruikt sinds de 7e dag van week 2 en duurden tot 2 maanden na het voltooien van 6 cycli van systematisering, waarbij één verpakking of één voedingsstof werd gebruikt voor elke 10 kg lichaamsgewicht. Volg- of revalidatieplan: de zaak is gesloten voor een jaar , en de zaak wordt gevolgd een jaar nadat de zaak is gesloten. Op de zevende dag van de tweede kuur, op de eenentwintigste dag, op de zevende dag van de vierde kuur, op de tweeëntwintigste dag van de zesde kuur en twee maanden na het einde van de kuur, 10 c.c. van bloed werd genomen voor de test van het antigeen van het leukocytenoppervlak, en in de tweede kuur De zevende dag, de vierde kuur van de behandeling, de zevende dag, de zesde kuur van de 22e dag.

Belangrijkste werkzaamheids- of evaluatie-index: Toen de proefpersonen deelnamen aan het onderzoek, moet de behandeling van de arts volledig worden onderzocht, inclusief de detectie van hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis C-antilichaam, op de zevende dag van de tweede kuur, de eenentwintigste dag, en de zevende dag van de vierde kuur Op de 22e dag van de 6e kuur, en gedurende twee weken 10 cc bloed afnemen om de leukocyten-oppervlakteantigeentest te voltooien twee maanden na de behandeling, en twee maanden na het einde van de behandeling en geholpen bij de beoordeling van de kwaliteit van leven-schaal (met EORTC QLQ-C30 en QLQ-CX24 Taiwanese Chinese versie)

Primair eindpunt:

• 1. Beoordeel de status van de witte bloedcellen van de drie groepen patiënten vóór, na en twee maanden na het einde van de chemotherapie,

Inclusief de distributie en prestaties van T-cellen, B-cellen en NK-cellen.

• 2. Verbetering van de levenskwaliteit van patiënten.

Secundair eindpunt

• 1. De soepelheid van de behandeling van de patiënt, zoals of de behandeling volgens schema moet worden ontvangen en of er een infectie is.
• 2. Algehele overleving en overleving zonder verslechtering.

Statistische methoden:

• 1. Evaluatie met Quality of Life Scale (met EORTC QLQ-C30 en QLQ-CX24 Taiwanese Chinese versie)
• 2. Gebruik regressieanalyse om de witte bloedcellen van de drie groepen patiënten te analyseren voor, na en twee maanden na het einde van de chemotherapie. Aandoeningen, waaronder de distributie en prestaties van T-cellen, B-cellen en NK-cellen.
• 3. Kaplan Meunier-overlevingscurve-analyse van totale overleving en overleving zonder verslechtering.

Mogelijke schadecriteria:

Volgens de resultaten van huidige onderzoeken en klinisch gebruik van dit voedingssupplement zijn er geen duidelijke bijwerkingen gevonden, maar patiënten met lactose-intolerantie kunnen milde diarree ervaren, die kan worden verminderd of stopgezet; zeer weinig mensen kunnen allergische reacties of glutaminezuur veroorzaken. Als er allergische reacties zijn geweest, zoals huiduitslag, stop dan onmiddellijk met de test.

Verwerkingsmethode:

Als de proefpersoon enig ongemak heeft, vertel dit dan aan de arts van de proefgastheer, de arts zal zijn best doen om de proefpersoon de beste behandeling en zorg te geven. Als de patiënt een noodgeval heeft of een andere ongebruikelijke lichamelijke aandoening heeft die niet effectief onder controle kan worden gehouden met bestaande medicijnen, neem dan onmiddellijk contact op met de arts van de patiënt. Wanneer de proefpersoon tijdens een reguliere vakantie ernstige bijwerkingen of complicaties ondervindt, stuur deze dan onmiddellijk naar de spoedeisende hulp van het ziekenhuis van de proefpersoon en informeer de spoedarts over de inhoud van de menselijke proef waaraan hij heeft deelgenomen.