A béta-glükán vagy a béta-glükán vegyület kohorszvizsgálata áttétes rákban

Kísérlet témája/háttér:

A rák immunrendszerének megfigyelését fontos gazdavédelmi folyamatnak tekintik a karcinogenezis gátlására és a sejthomeosztázis fenntartására. A gazda- és daganatsejtek kölcsönhatásának három alapvető fázisát javasolták: eliminációt, egyensúlyt és menekülést.

Az eliminációs szakaszban a rákos sejtek kis része immunreakciókkal eltávolítható. Közvetlen rák és veleszületett immunrendszer kölcsönhatás, beleértve a természetes gyilkos sejteket (NK), dendritikus sejteket (DC), makrofágokat, polimorfonukleáris leukocitákat (PM beleértve a neutrofileket, eozinofileket és bazofileket), hízósejteket és citotoxikus T-limfocitákat, amelyek közvetlenül a rákos sejteket célozzák. Az NK-sejtek, a DC, a PMN, a hízósejtek és a makrofágok a sérült sejtek és a rákos sejtek első vonalbeli effektorai. Az NK-T sejtek és a γδ T sejtek veleszületett és adaptív komponensként egyaránt szerepet játszanak, szoros kölcsönhatásban az adaptív immunrendszer sejtjeivel, mint például a CD4+ és CD8+ T limfociták citotoxikus hatással és memóriával. A közvetlen rák/veleszületett immunrendszer kölcsönhatások mellett a rákos sejthalál következtében felszabaduló nagyszámú molekula károsodással összefüggő molekuláris mintázatként (DAMP) működhet, és kölcsönhatásba léphet a veleszületett immunsejtekkel. Ezek a rák eredetű DAMP tartalmazzák mind az intracelluláris molekulákat, mind az apoptotikus és nekrotikus tumorsejtekből felszabaduló extracelluláris mátrix (ECM) molekulákat.

A rákos sejtek azonban immuntoleranciát mutatnak, és menekülési stádiumba kerülnek. Jelenleg a T-sejtekben a programozott halál-1 (PD-1) és a rákos sejtekben az 1-es és 2-es programozott halálligandum túlzott expressziója bizonyult a rákos sejtek immuntoleranciájának egyik mechanizmusának. A citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén -4 (CTLA-4) a rákos betegek immunreakciójának másik negatív szabályozója. Az immunterápia, beleértve az anti-PD1, anti-PD-L1 és anti-CTLA4 gyógyszereket, számos ráktípus esetében kifejlesztett és klinikai előnyöket mutatott, beleértve a melanomát, a vesesejtes karcinómát, a fej-nyakrákot, a nem-kissejtes tüdőrákot stb. Ez azt mutatja, hogy ha a vizsgálók meg tudják törni az immuntoleranciát a rákos betegeknél, a rák kontrollálható.

A béta-glükánt (hosszú polimert ([1,6] B-d-glucopyranosoyl-[1,3] Bd-glucopyranose, PGG) a pékélesztőből (Saccharomyces cerevisiae) izolálják. A tisztított élesztő béta-glükán gömb készítése a kereskedelemben teljes glükánrészecskék (Wellmune, WGP) formájában kapható étrend-kiegészítőként. A további erőfeszítések egy vízoldható, gyógyszerészeti minőségű élesztő béta-glükán kifejlesztését eredményezték, amelynek biológiai hatásait alaposan tanulmányozták in vivo. A béta-glükán részecskéket a makrofágok fogyasztják el, miután a vékonybél lumenéből a Peyer-foltokon keresztül eljutnak. A makrofág lebontja a béta-glükánt (egy prodrogot) bioaktív frakcióira.

A béta-glükán két fő funkciója az immunstimuláció és a hematopoietikus őssejt mobilizáció. Számos tanulmány kimutatta, hogy a béta-glükán funkciója fokozza a gazdaszervezet fertőzésekre és rákra adott immunválaszát. A kis molekulatömegű WGP-k a neutrofileken keresztül fejtik ki funkciójukat azáltal, hogy a komplement receptor 3-at (CR3) beindítják, hogy elpusztítsák az iC3b-vel opszonizált mikroorganizmust vagy tumorsejteket. A komplement (C) rendszer a veleszületett immunitás egyik fő összetevője, és kritikus szerepet játszik a gazdaszervezet védekezésében, de fokozza az adaptív immunitást a T- és B-sejtes válaszok szabályozásán keresztül. Ezenkívül a GPS egér dendritikus sejteket vált ki, hogy lényegesen nagyobb mennyiségű IL-12-t, de kisebb mennyiségű IL-6-ot és TNF-et bocsássanak ki, mint a Th1 adaptív válaszok hatékony promóterét. A tumorsejtek elleni sejtes immunitás főként a Th1 immunválasztól függ.

A WGP-k korai vizsgálatai a besugárzás és a kemoterápiás szerek okozta csontvelő-sérülést követően gyors hematopoietikus helyreállást mutattak be. Vizsgálták a WGP őssejt-mobilizáló hatását és a WGP G-CSF-fel való kombinációját. Egyetlen adag WGP béta-glükánról azt találták, hogy mobilizálja a hematopoietikus progenitor sejteket (HPC-ket) a perifériás vérbe. Ezenkívül additív hatás volt megfigyelhető, amikor a WGP béta-glükánt G-CSF-fel együtt alkalmazták. Ez a mobilizációs képesség megköveteli a mátrix metalloproteináz aktivitását. Mivel a béta-glükán fokozza a vérképző őssejt-mobilizációt, a WGP képes lerövidíteni a kemoterápia utáni betegek leukopéniás periódusát. A WGP-kezelésben részesülő betegek életminősége (QoL) jobb legyen, mivel a magasabb immunitás és a leukocitaszint elengedhetetlen a kemoterápia utáni fertőzések megelőzéséhez.

Jelentős mennyiségű preklinikai és klinikai adat áll rendelkezésre, amelyek alátámasztják ennek a készítménynek a hatékonyságát. Az ASCO éves értekezletén beszámoltak egy FORFIRI-val és cetuximabbal kezelt, előrehaladott vastagbélrákról FORFIRI/Cetuximab/béta-glükánnal összehasonlítva végzett klinikai vizsgálatról. A progressziómentes túlélés mediánja 38%-kal 22 hétre nőtt a béta-glükán kombináció mellett, szemben a standard ellátás 16 hétével. A teljes válaszarány (teljes válasz + részleges válasz) 30% volt béta-glükán kombináció esetén, szemben a standard ellátás 16%-ával.

A glutamin egy bőséges és sokoldalú tápanyag, amely részt vesz az energiaképzésben, a redox homeosztázisban, a makromolekuláris szintézisben és a rákos sejtek jelátvitelében. A plazma és a vázizom glutaminszintje csökkent daganatos patkányokban, bár a glutamintermelés és az arginin glutaminná való átalakulása megnövekedett. A glutamin-kiegészítő csökkentette a teljes test fehérje lebomlását a kemoterápia során daganatos patkányokban, és növelte a zsírmentes tömeget a rákkal összefüggő cachexiás betegekben. Ezenkívül fokozta a limfocita mitogén funkcióját és csökkentette a bél permeabilitását a radiokemoterápia során nyelőcsőrákos betegeknél. A glutamin szerepe a rák növekedésében azonban kétértelmű. Egyes rákos sejtekben a felesleges glutamint leucinért és más esszenciális aminosavakért cserébe exportálják. Ez a csere elősegíti a szerin/treonin kináz mTOR aktiválását, amely a sejtnövekedés fő pozitív szabályozója. Egy ezzel ellentétes vizsgálat kimutatta, hogy a glutation (GSH) szintje megemelkedik glutamin-kiegészítés hatására, amely ellenáll a kemoterápiának és a sugárterápiának normál sejtekben. A rákos szövetekben a glutamin-kiegészítés úgy tűnik, hogy csökkenti az intratumorális GSH-raktárakat, ami érzékenységet okozhat a kezelésre.

Teszt céljai:

A kutatóknak értékelniük kell a csontvelő-funkció helyreállításának hatékonyságát kemoterápia után, elemezniük kell az immunsejtek típusát, és meg kell mérniük az immunsejtek számát, beleértve a CD4 + T sejteket, CD8 + T sejteket, NK-T sejteket stb. segíti a veleszületett immunválaszt, a rákos választ. Ezenkívül a nyomozók fel akarják mérni, hogy az egyidejű kezelések segíthetik-e a válaszadást és az életminőséget.

Kísérleti módszer:

A tanulmány szerinti táplálék-kiegészítőket a 2. hét 7. napjától használták, és 6 rendszerezési ciklus befejezése után 2 hónapig tartottak, minden 10 kg testtömeghez egy csomagot vagy egy tápanyagot használva. Nyomon követési vagy rehabilitációs terv: Az ügy egy évre lezárult. , és az ügyet egy évvel az ügy lezárása után követik nyomon. A második kúra hetedik napján, a huszonegyedik napon, a negyedik kúra hetedik napján, a hatodik kúra huszonkettedik napján és két hónappal a kezelés befejezése után 10 c.c. vért vettünk a leukocita felületi antigén vizsgálathoz, és a második kúrában A hetedik nap, a negyedik kúra, a hetedik nap, a hatodik kúra a 22. napon.

Fő hatékonysági vagy értékelési index: Amikor az alanyok csatlakoztak a vizsgálathoz, a klinikus kezeléséhez teljes körű vizsgálatra van szükség, beleértve a hepatitis B felületi antigén és a hepatitis C antitest kimutatását a második kúra hetedik napján, a huszonegyedik napon, és a negyedik kúra hetedik napja A 6. kúra 22. napján, és két hétig 10 cm3 vérvétellel a leukocita felületi antigén teszt elvégzéséhez két hónappal a kezelés után, valamint két hónappal a kezelés befejezése után és segített az életminőség skála értékelése (EORTC QLQ-C30 és QLQ-CX24 tajvani kínai változattal)

Elsődleges végpont:

• 1. A három betegcsoport fehérvérsejt-állapotának felmérése a kemoterápia előtt, után és két hónappal a kemoterápia befejezése után,

Beleértve a T-sejtek, B-sejtek és NK-sejtek eloszlását és teljesítményét.

• 2. A betegek életminőségének javítása.

Másodlagos végpont

• 1. A betegek kezelésének gördülékenysége, például, hogy az ütemezett kezelést kapják-e, és hogy van-e fertőzés.
• 2. Teljes túlélés és romlás nélküli túlélés.

Statisztikai módszerek:

• 1. Életminőségi skálával végzett értékelés (EORTC QLQ-C30 és QLQ-CX24 tajvani kínai változattal)
• 2. Használjon regressziós elemzést a három betegcsoport fehérvérsejtjeinek elemzésére a kemoterápia előtt, után és két hónappal a kemoterápia befejezése után. Feltételek, beleértve a T-sejtek, B-sejtek és NK-sejtek eloszlását és teljesítményét.
• 3. Kaplan Meunier túlélési görbe elemzése a teljes túlélésről és a nem-romlási túlélésről.

Lehetséges kártételi kritériumok:

A jelenlegi kísérletek eredményei és ennek a táplálék-kiegészítőnek a klinikai alkalmazása szerint nyilvánvaló mellékhatásokat nem találtak, de a laktóz intoleranciában szenvedő betegek enyhe hasmenést tapasztalhatnak, amely csökkenthető vagy abbahagyható; nagyon kevés ember okozhat allergiás reakciókat vagy glutaminsavat, ha allergiás reakciók, például kiütések jelentkeztek, azonnal lépjen ki a vizsgálatból.

Feldolgozási módszer:

Ha az alanynak kellemetlen érzései vannak, kérjük, tájékoztassa a vizsgálati alany háziorvosát, aki mindent megtesz annak érdekében, hogy az alanynak a legjobb kezelést és ellátást nyújtsa. Ha az alanynak bármilyen sürgősségi vagy egyéb szokatlan fizikai állapota van, amely a meglévő gyógyszerekkel nem szabályozható hatékonyan, kérjük, azonnal forduljon az alany orvosához. Ha az alany egy rendes nyaraláson súlyos mellékhatásokat vagy szövődményeket tapasztal, kérjük, haladéktalanul küldje el az alany kórházának ügyeletére, és tájékoztassa a sürgősségi orvost az általa részt vevő humán vizsgálat tartalmáról.