COVID-19 导致嗅觉丧失的参与者的视觉嗅觉工厂训练 (VOLT)

每年有超过 200,000 人因味觉和嗅觉障碍而去看医生，鉴于 COVID-19 感染中嗅觉功能障碍的普遍存在有据可查，解决这些问题的需求可能会增加。 嗅觉的丧失已被证明与生活质量下降、抑郁、对食物味道的享受减少有关，甚至可能是衰老引起的生理性厌食症的一个促成因素。

嗅觉功能障碍的一些最常见原因包括感染后、创伤后和神经退行性。 其中，病毒感染后的嗅觉功能障碍是主要原因，估计占嗅觉功能障碍患者的 18.6% 至 42.5%。 导致嗅觉丧失的呼吸道病毒包括常见的呼吸道病毒，包括鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、腺病毒和流感病毒。 因此，嗅觉功能障碍是 COVID-19 感染的典型症状也就不足为奇了。 对 COVID-19 感染中嗅觉障碍患病率的估计各不相同。 在对 59 名 COVID-19 患者的横断面调查中，34% (20/59) 自我报告有嗅觉和/或味觉障碍。 在欧洲的一项多中心研究中，85.6% (357/417) 确诊的 COVID-19 病例出现嗅觉障碍。 在 COVID-19 感染恢复期 2 周后，估计只有 44% 的患者嗅觉恢复。 尽管不可能知道这种新出现的病原体的长期恢复率，但随着美国确诊的 COVID-19 病例总数接近 1900 万，Amish Mustafa Khan 在 Jay F. Piccirillo 博士的论文中生成的未发表数据华盛顿大学的实验室估计有近 250,000 至 500,000 例慢性嗅觉功能障碍新病例。

对于病毒感染后嗅觉减退或嗅觉丧失的诊断和治疗，没有一套金标准指南。 大多数药物干预的证据都很薄弱，很少有对照研究说明随着时间的推移自发改善。 此外，对鼻窦疾病有效的治疗方法（如局部皮质类固醇）对感觉神经性病毒后嗅觉丧失无效。 对病毒感染后嗅觉功能障碍的系统回顾研究了八种常用的药物治疗方法：口服皮质类固醇、局部皮质类固醇、硫酸锌、α-硫辛酸、胡萝卜碱、维生素 A、银杏、米诺环素。 接受口服皮质类固醇、局部皮质类固醇、α-类脂酸和胡萝卜素的研究参与者的情况有所改善。 然而，这些研究的质量很差，作者得出结论，没有强有力的证据支持使用任何药物干预来治疗病毒感染后的嗅觉功能障碍。

一项被证明对多种嗅觉功能障碍病因（包括病毒后上呼吸道感染）有益的治疗方法是嗅觉训练。 嗅觉训练的理论基础来自多项实验和临床研究，表明由于嗅觉受体细胞的再生能力，嗅觉通路具有神经可塑性，可以在外周和中枢恢复。 在一项嗅觉训练后使用 fMRI 的研究中，嗅觉区域（如前内嗅皮层、前额叶下回和初级体感皮层）的功能连接增加，表明嗅觉通路能够通过训练进行重组。 在另一项研究中，嗅觉缺失参与者暴露于雄烯酮的增加导致嗅觉诱发电位和嗅觉事件相关电位的振幅增加，这表明外周嗅觉受体细胞也是神经可塑性的，可能是由于嗅觉神经元受体对训练的反应。

研究人员认为，继发于 COVID-19 的嗅觉功能障碍患者尤其适合接受嗅觉训练，原因有二。 首先，COVID-19 嗅觉功能障碍的病理生理学是通过嗅觉通路的神经侵袭损伤位于鼻腔和中枢通路的鼻上皮内的外周嗅觉受体细胞介导的。 这表明最有可能对该患者人群有效的干预措施针对中枢和外周通路，就像嗅觉训练一样。 其次，相对于其他原因引起的嗅觉障碍，病毒感染后的嗅觉障碍更常表现为嗅觉减退，而不是嗅觉丧失。 残余嗅觉功能是一个重要的预测因素，可以提高改善的可能性。 此外，与嗅觉功能障碍的其他常见原因相比，病毒感染后嗅觉功能障碍患者更常出现并发嗅觉障碍。 运动障碍很可能是轴突再生紊乱的结果。 这进一步表明，病毒感染后嗅觉丧失的患者最有可能从嗅觉训练中受益。

嗅觉训练通常包括患者在指定的时间长度内每天闻一定次数的香油，香油滴在棉球上的贴有标签的罐子里。 尚未描述最有效的嗅觉训练方法的细节，各种研究调整了训练的时间长度、训练频率，甚至在嗅觉训练的同时添加了鼻用皮质类固醇。 虽然嗅觉训练很有前途，但这些不一致之处凸显了训练中的不足之处。 两个未研究的领域包括双峰视觉-嗅觉方法对嗅觉训练的影响，以及患者偏好在确定接受训练的气味方面的影响。

双峰训练已被证明在其他感官训练中是有效的，例如通过视听训练来增强听觉适应过程，甚至在对带有双侧人工耳蜗的雪貂的动物研究中，改善听觉空间处理。 听力损失已被证明可以改善视力，增加了感官之间存在密切联系并且其关系值得继续调整和研究的假设。 此外，也许许多患者接受过患者没有兴趣闻到的气味的嗅觉训练，并且患者依从性可能是嗅觉训练结果变异性的一个低估原因，因为由此导致患者闻气味的动机降低渴望能够闻到。 最初的嗅觉训练临床试验以及之后的大多数试验都选择使用四种预先确定的气味来评估嗅觉训练的效果：玫瑰（花香）、柠檬（果味）、桉树（树脂味）和丁香（芳香味）。 这些气味的选择源于德国心理学家汉斯·亨宁 (Hans Henning) 的工作，他将气味分为六种不同的类别：花香、腐臭、果味、烧焦味、辛辣味和树脂味。 嗅觉训练方案中省略了腐烂和烧焦的难闻气味，从而产生了今天经常研究的四种气味。 尽管人类对气味的反应是气味类别的成员，但将这四种特定气味作为嗅觉训练的标准背后几乎没有科学依据。 有各种研究使用了精选的气味或一系列其他气味，但是，没有已知的研究根据患者的偏好来选择接受嗅觉训练的气味。

研究人员假设，利用患者偏好来选择参与者要接受嗅觉训练的气味，并在训练中加入视觉成分，这不仅是一种以患者为中心的研究方法，也是改善嗅觉功能的更有效手段。