用 AZA 或 ATA 和 Pevonedistat 治疗即将发生血液学复发的 MDS/AML 患者

纳入标准：

• AML 或 MDS
• 常规强化化疗后继续首次 CR 或 alloSCT 后继续 CR

• 确认的 MRD 阳性（由中央实验室评估）定义如下：

  • 诊断时 NPM1 突变患者外周血或骨髓中的 NPM1mut 状态 >1% 或
  • 同种异体移植后，诊断时未发生 NPM1 突变且血液或骨髓 CD34/CD117 嵌合体 <80% 的患者

排除标准：

遵守主要学习程序

• 患者在筛选、主要终点访问和治疗后不接受骨髓取样。
• 患者在筛查、治疗（最多每天两次）和治疗后不接受多次血液采样。

安全

• 如下表所定义的器官功能不足：

  • 在第 1 周期第 1 天给予 pevonedistat 之前，白细胞 (WBC) 计数 > 50 Gpt/L
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.5 Gpt/L
  • 血小板 < 100 Gpt/L
  • 白蛋白 < 2.7 克/分升
  • 肌酐清除率 < 30 mL/min（Cockcroft 和 Gault 公式）
  • 总胆红素 > 1.5x 正常上限 (ULN)，吉尔伯特综合征患者除外。 如果直接胆红素 > 直接胆红素的 1.5 倍 ULN，则可以招募患有吉尔伯特综合征的患者。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) > 3.0 ULN
• ECOG体能状态≥2

伴随疾病

• 血液学复发
• 肝硬化或严重的预先存在的肝功能损害
• 已知的严重心肺疾病（例如 不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭 NYHA III 或 IV、筛选前 6 个月内发生心肌梗死、有症状的心肌病、有临床意义的心律失常、有临床意义的需要药物治疗的肺动脉高压）
• 不受控制的高血压（即 收缩压 > 180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）
• 根据机构指南（筛查心电图）计算的经确认的延长率校正 QT 间期 ≥ 500 毫秒
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影（筛查 TTE）评估的确认左心室射血分数 < 50%
• 已知的中度至重度症状性慢性阻塞性肺病、间质性肺病或肺纤维化
• 活动性不受控制的感染或严重的传染病，如严重的肺炎、脑膜炎或败血症
• 已知的精神或物质滥用障碍会干扰配合试验的要求。
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体）
• 已知的活动性乙型肝炎（即 HBsAg 反应性）或丙型肝炎（即检测到 HCV RNA [定性]）。 注：分离出阳性乙型肝炎核心抗体（即在阴性乙型肝炎表面抗原和阴性乙型肝炎表面抗体的情况下）的患者必须检测不到乙型肝炎病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则丙型肝炎抗体呈阳性的患者可能会被纳入。
• 随机分组后 14 天内的大手术或研究期间的预定手术
• 已知的中枢神经系统 (CNS) 受累
• 随机分组前 2 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤。 （注意：患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了切除术，则不被排除在外。 骨髓增生异常、骨髓增生性肿瘤或再生障碍性贫血的先前诊断和针对该诊断的治疗不会导致排除）
• 任何其他恶性肿瘤残留病灶的证据
• 患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者
• 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者参加试验的最佳利益治疗研究者的意见

HMA 单一疗法的意外效果

• 先前的 HMA 故障
• 没有后续同种异体移植的先前 HMA 治疗

干扰处理

• 任何正在进行的治疗药物或化学治疗药物对 MDS 或 AML 有效
• 研究期间不允许使用 BCRP 抑制剂（例外情况，请参见第 5.7.5 节），并且应在研究药物首次给药前 14 天停用

关于育龄女性特殊限制的排除标准

• 当前或计划怀孕或哺乳的女性（需要在接受研究治疗前 3 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。）
• 未使用或不愿同时使用1种高效避孕方法和1种附加有效（屏障）避孕方法的育龄女性患者，自签署知情同意书至末次给药后4个月研究药物。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者。

关于男性特殊限制的排除标准，即使手术绝育（即 输精管结扎术后状态）

• 不同意使用适当避孕方法的男性患者，在整个研究治疗期间从研究治疗的第一剂开始，直到最后一剂研究药物后 4 个月。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献精子的男性患者。

监管要求

• 注册时未满 18 岁
• 无法提供书面知情同意
• 无法理解本临床试验的性质、范围、意义和后果的无法律行为能力的受试者
• 在 SHAPE 试验开始前 30 天内同时参与另一项介入性临床试验或参与任何涉及研究性医药产品给药的临床试验