Traitement des patients atteints de SMD/LAM avec une rechute hématologique imminente avec AZA ou ATA et Pevonedistat

Critère d'intégration:

• AML ou MDS
• poursuite de la première RC après chimiothérapie intensive conventionnelle OU poursuite de la RC après alloSCT

• Positivité MRD confirmée (évaluée par le laboratoire central) telle que définie par :

  • Statut NPM1mut > 1 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse chez les patients mutés NPM1 au moment du diagnostic ou
  • Patients après transplantation allogénique, qui étaient NPM1 non mutés au moment du diagnostic et qui ont un chimérisme CD34/CD117 dans le sang ou la moelle < 80 %

Critère d'exclusion:

Respect des grandes procédures d'études

• Le patient n'accepte pas le prélèvement de moelle osseuse pendant le dépistage, la visite du point final principal et après le traitement.
• Le patient n'accepte pas plusieurs prélèvements sanguins pendant le dépistage, le traitement (jusqu'à deux fois par jour) et après le traitement.

Sécurité

• Fonction organique inadéquate telle que définie dans la liste ci-dessous :

  • Nombre de globules blancs (GB) > 50 Gpt/L avant l'administration de pevonedistat au cycle 1, jour 1
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) < 1,5 Gpt/L
  • Plaquettes < 100 Gpt/L
  • Albumine < 2,7 g/dL
  • Clairance de la créatinine < 30 mL/min (formule Cockcroft et Gault)
  • Bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être recrutés si la bilirubine directe > 1,5 x LSN de la bilirubine directe.
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) > 3,0 LSN
• Statut de performance ECOG de ≥2

Maladies concomitantes

• Rechute hématologique
• Cirrhose du foie ou insuffisance hépatique préexistante grave
• Maladie cardiopulmonaire sévère connue (par ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive NYHA III ou IV, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, cardiomyopathie symptomatique, arythmie cliniquement significative, hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant un traitement pharmacologique)
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
• Intervalle QT corrigé du rythme prolongé confirmé ≥ 500 msec, calculé selon les directives institutionnelles (ECG de dépistage)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche confirmée < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide (dépistage TTE)
• Maladie pulmonaire obstructive chronique symptomatique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle ou fibrose pulmonaire
• Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave, telle qu'une pneumonie grave, une méningite ou une septicémie
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Virus connu de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH 1/2)
• Hépatite B active connue (c.-à-d. HBsAg réactif) ou l'hépatite C (c'est-à-dire que l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). REMARQUE : Les patients qui ont isolé un anticorps anti-hépatite B positif (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours suivant la randomisation ou chirurgie programmée pendant la période d'étude
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC)
• Diagnostic ou traitement d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation. (REMARQUE : les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection. Diagnostic antérieur de myélodysplasie, de néoplasme myéloprolifératif ou d'anémie aplasique et le traitement de ce diagnostic n'entraîne pas l'exclusion)
• Tout signe de maladie résiduelle d'une autre tumeur maligne
• Patients présentant une coagulopathie ou un trouble hémorragique non contrôlé
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant

Effet inattendu de la monothérapie HMA

• Échec antérieur du HMA
• Traitement HMA antérieur sans allogreffe ultérieure

Traitements interférants

• Toute thérapie en cours avec des agents expérimentaux ou des agents chimiothérapeutiques actifs contre le SMD ou la LAM
• Les inhibiteurs de la BCRP (pour les exceptions, voir la rubrique 5.7.5) ne sont pas autorisés pendant l'étude et doivent être arrêtés 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion concernant les restrictions spéciales pour les femmes en âge de procréer

• Grossesse actuelle ou planifiée ou femmes qui allaitent (un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 3 jours précédant le traitement à l'étude est nécessaire. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique doit être requis.)
• Patientes en âge de procréer, qui n'utilisent pas ou ne veulent pas utiliser 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire (barrière), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.

Critères d'exclusion concernant les restrictions spéciales pour les hommes, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c. statut après vasectomie)

• Patients de sexe masculin, qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude pendant toute la période de traitement à l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner leur sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.

Exigences réglementaires

• Âge inférieur à 18 ans lors de l'inscription
• Incapacité à fournir un consentement éclairé écrit
• Sujet sans capacité juridique qui n'est pas en mesure de comprendre la nature, la portée, la signification et les conséquences de cet essai clinique
• Participation simultanée à un autre essai clinique interventionnel ou participation à tout essai clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental dans les 30 jours précédant le début de l'essai SHAPE