Behandling av MDS/AML-pasienter med et forestående hematologisk tilbakefall med AZA eller ATA og Pevonedistat

Inklusjonskriterier:

• AML eller MDS
• fortsetter første CR etter konvensjonell intensiv kjemoterapi ELLER fortsetter CR etter alloSCT

• Bekreftet MRD-positivitet (vurdert av sentralt laboratorium) som definert av:

  • NPM1mut-status >1 % i perifert blod eller benmarg hos NPM1-muterte pasienter ved diagnose eller
  • Pasienter etter allogen transplantasjon, som var NPM1 umutert ved diagnose og har en blod- eller marg-CD34/CD117-kimerisme <80 %

Ekskluderingskriterier:

Overholdelse av større studieprosedyrer

• Pasienten godtar ikke benmargsprøvetaking under screening, primært endepunktsbesøk og etter behandlingen.
• Pasienten godtar ikke flere blodprøver under screening, behandling (opp til to ganger daglig) og etter behandlingen.

Sikkerhet

• Utilstrekkelig organfunksjon som definert i listen nedenfor:

  • Antall hvite blodlegemer (WBC) > 50 Gpt/L før administrering av pevonedistat på syklus 1 dag 1
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5 Gpt/L
  • Blodplater < 100 Gpt/L
  • Albumin < 2,7 g/dL
  • Kreatininclearance < 30 ml/min (Cockcroft og Gault formel)
  • Total bilirubin > 1,5x øvre normalgrense (ULN) unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom. Pasienter med Gilberts syndrom kan bli registrert hvis direkte bilirubin > 1,5x ULN av direkte bilirubin.
  • Både alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 3,0 ULN
• ECOG-ytelsesstatus på ≥2

Samtidige sykdommer

• Hematologisk tilbakefall
• Levercirrhose eller alvorlig eksisterende leversvikt
• Kjent alvorlig hjerte- og lungesykdom (f. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt NYHA III eller IV, hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening, symptomatisk kardiomyopati, klinisk signifikant arytmi, klinisk signifikant pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling)
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
• Bekreftet forlenget frekvenskorrigert QT-intervall ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer (Screening EKG)
• Bekreftet venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi (Screening TTE)
• Kjent moderat til alvorlig symptomatisk kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom eller lungefibrose
• Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, slik som alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV 1/2 antistoffer)
• Kjent aktiv hepatitt B (dvs. HBsAg reactive) eller hepatitt C (dvs. HCV RNA [kvalitativ] er påvist). MERK: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i setting av negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes dersom de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde.
• Større operasjon innen 14 dager etter randomisering eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Diagnose eller behandling for annen malignitet innen 2 år før randomisering. (MERK: Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon. Tidligere diagnose av myelodysplasi, myeloproliferativ neoplasma eller aplastisk anemi og behandling for den diagnosen fører ikke til eksklusjon)
• Eventuelle tegn på gjenværende sykdom av en annen malignitet
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker

Uventet effekt av HMA monoterapi

• Tidligere HMA-feil
• Tidligere HMA-behandling uten påfølgende allogen transplantasjon

Forstyrrende behandlinger

• Enhver pågående terapi med undersøkelsesmidler eller kjemoterapeutiske midler aktive mot MDS eller AML
• BCRP-hemmere (for unntak, se pkt. 5.7.5) er ikke tillatt under studien og bør stoppes 14 dager før første dose av studiemedikamentet

Eksklusjonskriterier for spesielle restriksjoner for kvinner i fertil alder

• Pågående eller planlagt graviditet eller ammende kvinner (negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 3 dager før studiebehandling er nødvendig. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, må en serumgraviditetstest kreves.)
• Kvinnelige pasienter i fertil alder, som ikke bruker eller ikke er villige til å bruke 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedisin. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).

Eksklusjonskriterier for spesielle restriksjoner for menn, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi)

• Mannlige pasienter som ikke godtar å bruke en adekvat prevensjonsmetode, starter med den første dosen av studieterapien under hele studiebehandlingsperioden og til og med 4 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).

Reguleringskrav

• Alder under 18 år ved registrering
• Manglende evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Person uten rettslig handleevne som ikke er i stand til å forstå arten, omfanget, betydningen og konsekvensene av denne kliniske utprøvingen
• Samtidig deltakelse i en annen intervensjonell klinisk utprøving eller deltakelse i en hvilken som helst klinisk utprøving som involverer administrering av et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager før SHAPE-studien starter