Léčba pacientů s MDS/AML s hrozícím hematologickým relapsem pomocí AZA nebo ATA a pevonedistatu

Kritéria pro zařazení:

• AML nebo MDS
• pokračující první CR po konvenční intenzivní chemoterapii NEBO pokračující CR po alloSCT

• Potvrzená pozitivita MRD (posouzena centrální laboratoří) podle definice:

  • Stav NPM1mut > 1 % v periferní krvi nebo kostní dřeni u pacientů s mutací NPM1 při diagnóze nebo
  • Pacienti po alogenní transplantaci, kteří nebyli při diagnóze NPM1 mutováni a mají chimérismus CD34/CD117 v krvi nebo kostní dřeni <80 %

Kritéria vyloučení:

Dodržování hlavních studijních postupů

• Pacient neakceptuje odběr kostní dřeně během screeningu, návštěvy primárního cílového bodu a po léčbě.
• Pacient neakceptuje několik odběrů krve během screeningu, léčby (až 2x denně) a po léčbě.

Bezpečnost

• Neadekvátní funkce orgánů, jak je definováno v seznamu níže:

  • Počet bílých krvinek (WBC) > 50 Gpt/l před podáním pevonedistatu v cyklu 1, den 1
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 Gpt/l
  • Krevní destičky < 100 Gpt/L
  • Albumin < 2,7 g/dl
  • Clearance kreatininu < 30 ml/min (Cockcroftův a Gaultův vzorec)
  • Celkový bilirubin > 1,5x horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud přímý bilirubin > 1,5x ULN přímého bilirubinu.
  • Alaninaminotransferáza (ALT) i aspartátaminotransferáza (AST) > 3,0 ULN
• Stav výkonu ECOG ≥2

Průběžná onemocnění

• Hematologický relaps
• Jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater
• Známé závažné kardiopulmonální onemocnění (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání NYHA III nebo IV, infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem, symptomatická kardiomyopatie, klinicky významná arytmie, klinicky významná plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu)
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
• Potvrzený prodloužený QT interval s korekcí frekvence ≥ 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic (screeningové EKG)
• Potvrzená ejekční frakce levé komory < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie (Screening TTE)
• Známé středně těžké až těžké symptomatické chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění nebo plicní fibróza
• Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžký zápal plic, meningitida nebo septikémie
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV 1/2 protilátky)
• Známá aktivní hepatitida B (tj. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (tj. je detekována HCV RNA [kvalitativní]). POZNÁMKA: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.
• Velká operace do 14 dnů od randomizace nebo plánovaná operace během období studie
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Diagnóza nebo léčba jiné malignity do 2 let před randomizací. (POZNÁMKA: Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci. Předchozí diagnóza myelodysplazie, myeloproliferativního novotvaru nebo aplastické anémie a léčba této diagnózy nevede k vyloučení)
• Jakýkoli důkaz reziduálního onemocnění jiného maligního onemocnění
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele

Neočekávaný účinek monoterapie HMA

• Předchozí selhání HMA
• Předchozí léčba HMA bez následné alogenní transplantace

Rušivé léčby

• Jakákoli probíhající terapie zkoumanými látkami nebo chemoterapeutickými látkami aktivními proti MDS nebo AML
• Inhibitory BCRP (pro výjimky, viz část 5.7.5) nejsou během studie povoleny a měly by být vysazeny 14 dní před první dávkou studovaného léku

Kritéria vyloučení týkající se zvláštních omezení pro ženy ve fertilním věku

• Současné nebo plánované těhotenství nebo kojící ženy (je nutný negativní těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před podáním studijní léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, je nutné provést těhotenský test v séru.)
• Pacientky ve fertilním věku, které nepoužívají nebo nechtějí používat 1 vysoce účinnou metodu a 1 doplňkovou účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).

Kritéria vyloučení týkající se zvláštních omezení pro muže, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vasektomii)

• Pacienti mužského pohlaví, kteří nesouhlasí s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie během celého studijního léčebného období až do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma během této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).

Regulační požadavky

• Věk do 18 let při registraci
• Neschopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
• Subjekt bez právní způsobilosti, který není schopen pochopit povahu, rozsah, význam a důsledky tohoto klinického hodnocení
• Současná účast v jiném intervenčním klinickém hodnocení nebo účast v jakémkoli klinickém hodnocení zahrnujícím podávání hodnoceného léčivého přípravku během 30 dnů před zahájením hodnocení SHAPE