Tratamento de pacientes com SMD/LMA com recidiva hematológica iminente com AZA ou ATA e Pevonedistat

Critério de inclusão:

• AML ou MDS
• continuação da primeira RC após quimioterapia intensiva convencional OU continuação da RC após aloSCT

• Positividade MRD confirmada (avaliada pelo laboratório central) conforme definido por:

  • Status NPM1mut >1% no sangue periférico ou medula óssea em pacientes com mutação NPM1 no momento do diagnóstico ou
  • Pacientes após transplante alogênico, que eram NPM1 não mutado no momento do diagnóstico e tinham um quimerismo de sangue ou medula CD34/CD117 <80%

Critério de exclusão:

Conformidade com os principais procedimentos do estudo

• O paciente não aceita amostras de medula óssea durante a triagem, visita de desfecho primário e após o tratamento.
• O paciente não aceita várias coletas de sangue durante a triagem, tratamento (até duas vezes ao dia) e após o tratamento.

Segurança

• Função inadequada do órgão, conforme definido na lista abaixo:

  • Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 50 Gpt/L antes da administração de pevonedistat no Ciclo 1 Dia 1
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 Gpt/L
  • Plaquetas < 100 Gpt/L
  • Albumina < 2,7 g/dL
  • Depuração de creatinina < 30 mL/min (fórmula de Cockcroft und Gault)
  • Bilirrubina total > 1,5x limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert. Os pacientes com síndrome de Gilbert podem ser inscritos se a bilirrubina direta > 1,5x LSN da bilirrubina direta.
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) > 3,0 LSN
• Status de desempenho ECOG de ≥2

Doenças Concomitantes

• recidiva hematológica
• Cirrose hepática ou insuficiência hepática grave pré-existente
• Doença cardiopulmonar grave conhecida (p. angina instável, insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem, cardiomiopatia sintomática, arritmia clinicamente significativa, hipertensão pulmonar clinicamente significativa que requer terapia farmacológica)
• Pressão alta descontrolada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada confirmado ≥ 500 mseg, calculado de acordo com as diretrizes institucionais (triagem de ECG)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo confirmada < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos (Teste de triagem)
• Doença pulmonar obstrutiva crônica sintomática moderada a grave, doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar
• Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia
• Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Vírus da Imunodeficiência Humana Conhecido (anticorpos HIV 1/2)
• Hepatite B ativa conhecida (ou seja, HBsAg reativo) ou Hepatite C (ou seja, HCV RNA [qualitativo] é detectado). OBSERVAÇÃO: Os pacientes que isolaram anticorpo central positivo para hepatite B (ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após a randomização ou uma cirurgia agendada durante o período do estudo
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC)
• Diagnóstico ou tratamento para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização. (NOTA: Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção. O diagnóstico prévio de mielodisplasia, neoplasia mieloproliferativa ou anemia aplástica e o tratamento para esse diagnóstico não levam à exclusão)
• Qualquer evidência de doença residual de outra malignidade
• Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento

Efeito inesperado da monoterapia com HMA

• Falha de HMA anterior
• Tratamento prévio de HMA sem transplante alogênico subsequente

Tratamentos interferentes

• Qualquer terapia em andamento com agentes em investigação ou agentes quimioterápicos ativos contra SMD ou LMA
• Os inibidores de BCRP (para exceções, consulte a seção 5.7.5) não são permitidos durante o estudo e devem ser interrompidos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo

Critérios de exclusão relativos a restrições especiais para mulheres com potencial para engravidar

• Gravidez atual ou planejada ou mulheres amamentando (é necessário teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 3 dias antes de receber o tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.)
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil, que não estão usando ou não desejam usar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose da droga do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

Critérios de exclusão relativos a restrições especiais para homens, mesmo que esterilizados cirurgicamente (i.e. status pós vasectomia)

• Pacientes do sexo masculino, que não concordam em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

Requisitos regulamentares

• Idade inferior a 18 anos no registo
• Incapacidade de fornecer consentimento informado por escrito
• Sujeito sem capacidade jurídica incapaz de compreender a natureza, âmbito, significado e consequências deste ensaio clínico
• Participação simultânea em outro ensaio clínico intervencionista ou participação em qualquer ensaio clínico envolvendo a administração de um medicamento experimental dentro de 30 dias antes do início do estudo SHAPE