Behandling af MDS/AML-patienter med et forestående hæmatologisk tilbagefald med AZA eller ATA og Pevonedistat

Inklusionskriterier:

• AML eller MDS
• fortsætter første CR efter konventionel intensiv kemoterapi ELLER fortsætter CR efter alloSCT

• Bekræftet MRD-positivitet (vurderet af centralt laboratorium) som defineret af:

  • NPM1mut-status >1 % i perifert blod eller knoglemarv hos NPM1-muterede patienter ved diagnose eller
  • Patienter efter allogen transplantation, som var NPM1 umuteret ved diagnosen og har en blod- eller marv-CD34/CD117-kimerisme <80 %

Ekskluderingskriterier:

Overholdelse af større undersøgelsesprocedurer

• Patienten accepterer ikke knoglemarvsprøver under screening, primært slutpunktsbesøg og efter behandlingen.
• Patienten accepterer ikke flere blodprøver under screening, behandling (op til to gange dagligt) og efter behandlingen.

Sikkerhed

• Utilstrækkelig organfunktion som defineret i listen nedenfor:

  • Antal hvide blodlegemer (WBC) > 50 Gpt/L før administration af pevonedistat på cyklus 1 dag 1
  • Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 Gpt/L
  • Blodplader < 100 Gpt/L
  • Albumin < 2,7 g/dL
  • Kreatininclearance < 30 ml/min (Cockcroft og Gault formel)
  • Total bilirubin > 1,5x øvre normalgrænse (ULN) undtagen hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin > 1,5x ULN af det direkte bilirubin.
  • Både alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 3,0 ULN
• ECOG-ydelsesstatus på ≥2

Samtidige sygdomme

• Hæmatologisk tilbagefald
• Levercirrhose eller alvorlig allerede eksisterende leverinsufficiens
• Kendt alvorlig hjerte-lungesygdom (f. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt NYHA III eller IV, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening, symptomatisk kardiomyopati, klinisk signifikant arytmi, klinisk signifikant pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling)
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
• Bekræftet forlænget frekvenskorrigeret QT-interval ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer (Screening EKG)
• Bekræftet venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi (Screening TTE)
• Kendt moderat til svær symptomatisk kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungefibrose
• Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Kendt humant immundefektvirus (HIV 1/2 antistoffer)
• Kendt aktiv hepatitis B (dvs. HBsAg reactive) eller hepatitis C (dvs. HCV RNA [kvalitativ] er påvist). BEMÆRK: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning.
• Større operation inden for 14 dage efter randomisering eller en planlagt operation i studieperioden
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Diagnose eller behandling for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering. (BEMÆRK: Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion. Forudgående diagnose af myelodysplasi, myeloproliferativ neoplasma eller aplastisk anæmi og behandling for denne diagnose fører ikke til udelukkelse)
• Ethvert tegn på resterende sygdom af en anden malignitet
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker

Uventet effekt af HMA monoterapi

• Tidligere HMA-fejl
• Forudgående HMA-behandling uden efterfølgende allogen transplantation

Forstyrrende behandlinger

• Enhver igangværende behandling med forsøgsmidler eller kemoterapeutiske midler, der er aktive mod MDS eller AML
• BCRP-hæmmere (for undtagelser, se afsnit 5.7.5) er ikke tilladt under undersøgelsen og bør stoppes 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet

Eksklusionskriterier vedrørende særlige restriktioner for kvinder i den fødedygtige alder

• Aktuelle eller planlagte graviditeter eller ammende kvinder (negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling er nødvendig. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, skal en serumgraviditetstest være påkrævet.)
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke bruger eller ikke er villige til at bruge 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af studiemedicin. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

Eksklusionskriterier vedrørende særlige restriktioner for mænd, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi)

• Mandlige patienter, som ikke accepterer at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
• Mandlige patienter, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

Lovmæssige krav

• Alder under 18 år ved tilmelding
• Manglende evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Person uden retsevne, som ikke er i stand til at forstå arten, omfanget, betydningen og konsekvenserne af dette kliniske forsøg
• Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg eller deltagelse i ethvert klinisk forsøg, der involverer administration af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før SHAPE-studiets begyndelse