Trattamento di pazienti affetti da SMD/AML con una ricaduta ematologica imminente con AZA o ATA e Pevonedistat

Criterio di inclusione:

• AML o MDS
• continuare la prima CR dopo chemioterapia intensiva convenzionale O continuare la CR dopo alloSCT

• Positività MRD confermata (valutata dal laboratorio centrale) come definita da:

  • Stato di mutazione NPM1 >1% nel sangue periferico o nel midollo osseo in pazienti con mutazione NPM1 alla diagnosi o
  • Pazienti dopo trapianto allogenico, che erano NPM1 non mutati alla diagnosi e avevano un chimerismo CD34/CD117 nel sangue o nel midollo <80%

Criteri di esclusione:

Rispetto delle principali procedure di studio

• Il paziente non accetta il prelievo di midollo osseo durante lo screening, la visita dell'endpoint primario e dopo il trattamento.
• Il paziente non accetta diversi prelievi di sangue durante lo screening, il trattamento (fino a due volte al giorno) e dopo il trattamento.

Sicurezza

• Funzione organica inadeguata come definita nell'elenco seguente:

  • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 50 Gpt/L prima della somministrazione di pevonedistat il Giorno 1 del Ciclo 1
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 Gpt/L
  • Piastrine < 100 Gpt/L
  • Albumina < 2,7 g/dL
  • Clearance della creatinina < 30 ml/min (formula di Cockcroft und Gault)
  • Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina diretta è > 1,5x ULN della bilirubina diretta.
  • Sia alanina aminotransferasi (ALT) che aspartato aminotransferasi (AST) > 3,0 ULN
• Performance status ECOG di ≥2

Malattie concomitanti

• Recidiva ematologica
• Cirrosi epatica o grave compromissione epatica preesistente
• Malattia cardiopolmonare grave nota (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening, cardiomiopatia sintomatica, aritmia clinicamente significativa, ipertensione polmonare clinicamente significativa che richiede terapia farmacologica)
• Ipertensione incontrollata (es. pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg)
• Intervallo QT prolungato confermato confermato in frequenza ≥ 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali (Screening ECG)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra confermata < 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi (Screening TTE)
• Malattia polmonare ostruttiva cronica sintomatica da moderata a grave nota, malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare
• Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, come polmonite grave, meningite o setticemia
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Virus dell'immunodeficienza umana noto (anticorpi HIV 1/2)
• Epatite B attiva nota (es. HBsAg reattivo) o epatite C (ovvero, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]). NOTA: i pazienti che hanno isolato l'anticorpo centrale dell'epatite B positivo (ovvero nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dalla randomizzazione o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione. (NOTA: i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione. Una precedente diagnosi di mielodisplasia, neoplasia mieloproliferativa o anemia aplastica e il trattamento per tale diagnosi non comportano l'esclusione)
• Qualsiasi evidenza di malattia residua di un altro tumore maligno
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante

Effetto inatteso della monoterapia con HMA

• Precedente errore HMA
• Precedente trattamento con HMA senza successivo trapianto allogenico

Trattamenti interferenti

• Qualsiasi terapia in corso con agenti sperimentali o agenti chemioterapici attivi contro MDS o AML
• Gli inibitori della BCRP (per le eccezioni, vedere la sezione 5.7.5) non sono consentiti durante lo studio e devono essere interrotti 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione relativi a restrizioni speciali per le donne in età fertile

• Donne in gravidanza o allattamento in corso o pianificate (è necessario un test di gravidanza su urine o siero negativo entro 3 giorni prima di ricevere il trattamento in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, deve essere richiesto un test di gravidanza su siero.)
• Pazienti di sesso femminile in età fertile, che non utilizzano o non desiderano utilizzare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

Criteri di esclusione relativi a speciali restrizioni per i maschi, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post vasectomia)

• Pazienti di sesso maschile che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

Requisiti normativi

• Età inferiore a 18 anni al momento della registrazione
• Incapacità di fornire il consenso informato scritto
• Soggetto privo di capacità giuridica che non è in grado di comprendere la natura, la portata, il significato e le conseguenze di questa sperimentazione clinica
• Partecipazione simultanea a un'altra sperimentazione clinica interventistica o partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica che comporti la somministrazione di un medicinale sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio della sperimentazione SHAPE