Behandling av MDS/AML-patienter med ett förestående hematologiskt återfall med AZA eller ATA och Pevonedistat

Inklusionskriterier:

• AML eller MDS
• fortsätta första CR efter konventionell intensiv kemoterapi ELLER fortsätta CR efter alloSCT

• Bekräftad MRD-positivitet (bedömd av centralt labb) enligt definitionen av:

  • NPM1mut-status >1 % i perifert blod eller benmärg hos NPM1-muterade patienter vid diagnos eller
  • Patienter efter allogen transplantation, som var NPM1 omuterade vid diagnos och som har en blod- eller märg-CD34/CD117-chimerism <80 %

Exklusions kriterier:

Efterlevnad av större studieprocedurer

• Patienten accepterar inte benmärgsprovtagning under screening, primärt slutpunktsbesök och efter behandlingen.
• Patienten accepterar inte flera blodprover under screening, behandling (upp till varannan dag) och efter behandlingen.

Säkerhet

• Otillräcklig organfunktion enligt definitionen i listan nedan:

  • Antal vita blodkroppar (WBC) > 50 Gpt/L före administrering av pevonedistat på cykel 1 dag 1
  • Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 Gpt/L
  • Blodplättar < 100 Gpt/L
  • Albumin < 2,7 g/dL
  • Kreatininclearance < 30 ml/min (Cockcroft och Gault-formel)
  • Totalt bilirubin > 1,5x övre normalgräns (ULN) förutom hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om direkt bilirubin > 1,5x ULN för direkt bilirubin.
  • Både alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) > 3,0 ULN
• ECOG-prestandastatus på ≥2

Samtidiga sjukdomar

• Hematologiskt återfall
• Levercirros eller allvarligt redan existerande nedsatt leverfunktion
• Känd allvarlig hjärt- och lungsjukdom (t. instabil angina, kongestiv hjärtsvikt NYHA III eller IV, hjärtinfarkt inom 6 månader före screening, symptomatisk kardiomyopati, kliniskt signifikant arytmi, kliniskt signifikant pulmonell hypertoni som kräver farmakologisk behandling)
• Okontrollerat högt blodtryck (dvs. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
• Bekräftat förlängt frekvenskorrigerat QT-intervall ≥ 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer (Screening EKG)
• Bekräftad vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi (Screening TTE)
• Känd måttlig till svår symtomatisk kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller lungfibros
• Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, såsom svår lunginflammation, meningit eller septikemi
• Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Känt humant immunbristvirus (HIV 1/2 antikroppar)
• Känd aktiv hepatit B (dvs. HBsAg reactive) eller hepatit C (dvs. HCV RNA [kvalitativ] detekteras). OBS: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i en miljö med negativ hepatit B-ytaantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar virusmängd för hepatit B. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar hepatit C-virusmängd.
• Stor operation inom 14 dagar efter randomisering eller en planerad operation under studieperioden
• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Diagnos eller behandling för annan malignitet inom 2 år före randomisering. (OBS: Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått resektion. Tidigare diagnos av myelodysplasi, myeloproliferativ neoplasm eller aplastisk anemi och behandling för den diagnosen leder inte till uteslutning)
• Alla tecken på kvarvarande sjukdom av annan malignitet
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning
• Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte ligger i försökspersonens bästa att delta, i den behandlande utredarens yttrande

Oväntad effekt av HMA monoterapi

• Tidigare HMA-fel
• Tidigare HMA-behandling utan efterföljande allogen transplantation

Störande behandlingar

• All pågående terapi med prövningsmedel eller kemoterapeutiska medel som är aktiva mot MDS eller AML
• BCRP-hämmare (för undantag, se avsnitt 5.7.5) är inte tillåtna under studien och bör stoppas 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet

Uteslutningskriterier avseende särskilda restriktioner för kvinnor i fertil ålder

• Pågående eller planerad graviditet eller ammande kvinnor (negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 3 dagar innan de får studiebehandling behövs. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, måste ett serumgraviditetstest krävas.)
• Kvinnliga fertila patienter, som inte använder eller inte är villiga att använda 1 mycket effektiv metod och ytterligare 1 effektiv (barriär) preventivmetod, samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
• Kvinnliga patienter som avser att donera ägg (ägg) under denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.

Uteslutningskriterier avseende särskilda restriktioner för män, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi)

• Manliga patienter som inte går med på att använda en adekvat preventivmetod, med början med den första dosen av studieterapin under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
• Manliga patienter som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.

Tillsynskrav

• Ålder under 18 år vid registrering
• Oförmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Försöksperson utan rättskapacitet som inte kan förstå arten, omfattningen, betydelsen och konsekvenserna av denna kliniska prövning
• Samtidigt deltagande i en annan interventionell klinisk prövning eller deltagande i någon klinisk prövning som involverar administrering av ett prövningsläkemedel inom 30 dagar innan SHAPE-prövningen börjar