Behandlung von MDS/AML-Patienten mit drohendem hämatologischen Rückfall mit AZA oder ATA und Pevonedistat

Einschlusskriterien:

• AML oder MDS
• Fortsetzung der ersten CR nach konventioneller intensiver Chemotherapie ODER Fortsetzung der CR nach alloSCT

• Bestätigte MRD-Positivität (vom Zentrallabor bewertet) wie definiert durch:

  • NPM1mut-Status > 1 % im peripheren Blut oder Knochenmark bei Patienten mit NPM1-Mutation zum Zeitpunkt der Diagnose oder
  • Patienten nach allogener Transplantation, die zum Zeitpunkt der Diagnose NPM1-unmutiert waren und einen CD34/CD117-Chimärismus im Blut oder Knochenmark von < 80 % aufweisen

Ausschlusskriterien:

Einhaltung wichtiger Studienverfahren

• Der Patient akzeptiert keine Knochenmarkproben während des Screenings, des Besuchs am primären Endpunkt und nach der Behandlung.
• Der Patient akzeptiert keine mehreren Blutentnahmen während des Screenings, der Behandlung (bis zu zweimal täglich) und nach der Behandlung.

Sicherheit

• Unzureichende Organfunktion wie in der folgenden Liste definiert:

  • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 50 Gpt/l vor der Verabreichung von Pevonedistat an Zyklus 1, Tag 1
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 Gpt/L
  • Blutplättchen < 100 Gpt/l
  • Albumin < 2,7 g/dl
  • Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (Formel von Cockcroft und Gault)
  • Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin > 1,5x ULN des direkten Bilirubins ist.
  • Sowohl Alanin-Aminotransferase (ALT) als auch Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3,0 ULN
• ECOG-Leistungsstatus von ≥2

Begleiterkrankungen

• Hämatologischer Rückfall
• Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung
• Bekannte schwere Herz-Lungen-Erkrankung (z. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, symptomatische Kardiomyopathie, klinisch signifikante Arrhythmie, klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert)
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
• Bestätigtes verlängertes frequenzkorrigiertes QT-Intervall ≥ 500 ms, berechnet nach institutionellen Richtlinien (Screening-EKG)
• Bestätigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie (Screening TTE)
• Bekannte mittelschwere bis schwere symptomatische chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose
• Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit wie schwere Lungenentzündung, Meningitis oder Blutvergiftung
• Bekannte psychiatrische Störungen oder Störungen durch Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Bekanntes Humanes Immunschwächevirus (HIV 1/2 Antikörper)
• Bekannte aktive Hepatitis B (d. h. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (d. h. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). HINWEIS: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. in der Umgebung von negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast haben. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung. (HINWEIS: Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben. Frühere Diagnose von Myelodysplasie, myeloproliferativer Neoplasie oder aplastischer Anämie und Behandlung dieser Diagnose führt nicht zum Ausschluss)
• Jeder Hinweis auf eine Resterkrankung einer anderen bösartigen Erkrankung
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers

Unerwartete Wirkung der HMA-Monotherapie

• Vorheriger HMA-Fehler
• Vorherige HMA-Behandlung ohne anschließende allogene Transplantation

Störende Behandlungen

• Jede laufende Therapie mit Prüfpräparaten oder Chemotherapeutika, die gegen MDS oder AML wirksam sind
• BCRP-Hemmer (Ausnahmen siehe Abschnitt 5.7.5) sind während der Studie nicht erlaubt und sollten 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden

Ausschlusskriterien bezüglich besonderer Einschränkungen für Frauen im gebärfähigen Alter

• Aktuelle oder geplante Schwangerschaft oder stillende Frauen (negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der Studienbehandlung ist erforderlich. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, muss ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich sein.)
• Patientinnen im gebärfähigen Alter, die ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis nicht gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode zur Empfängnisverhütung anwenden oder nicht anwenden wollen des Studienmedikaments. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Laufe dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.

Ausschlusskriterien bezüglich besonderer Beschränkungen für Männer, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Zustand nach Vasektomie)

• Männliche Patienten, die der Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode nicht zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.

Regulatorischen Anforderungen

• Alter unter 18 Jahren bei Anmeldung
• Unfähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Proband ohne Rechtsfähigkeit, der Art, Umfang, Bedeutung und Folgen dieser klinischen Studie nicht verstehen kann
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Teilnahme an einer klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der SHAPE-Studie