Leczenie pacjentów z MDS/AML ze zbliżającym się nawrotem hematologicznym za pomocą AZA lub ATA i pevonedistatu

Kryteria przyjęcia:

• AML lub MDS
• kontynuacja pierwszej CR po konwencjonalnej intensywnej chemioterapii LUB kontynuacja CR po alloSCT

• Potwierdzona pozytywność MRD (oceniona przez laboratorium centralne) zgodnie z definicją:

  • Status mutacji NPM1 >1% we krwi obwodowej lub szpiku kostnym u pacjentów z mutacją NPM1 w chwili rozpoznania lub
  • Pacjenci po allogenicznym przeszczepie, u których w chwili rozpoznania nie było mutacji NPM1 i u których chimeryzm CD34/CD117 we krwi lub szpiku <80%

Kryteria wyłączenia:

Zgodność z głównymi procedurami studiów

• Pacjent nie wyraża zgody na pobieranie szpiku podczas badania przesiewowego, wizyty w punkcie końcowym oraz po zakończeniu leczenia.
• Pacjent nie akceptuje kilkukrotnego pobrania krwi w trakcie badania przesiewowego, leczenia (do dwóch razy dziennie) oraz po zabiegu.

Bezpieczeństwo

• Niewłaściwa funkcja narządów, jak zdefiniowano na poniższej liście:

  • Liczba białych krwinek (WBC) > 50 Gpt/l przed podaniem pevonedistatu w 1. dniu cyklu 1.
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5 Gpt/l
  • Płytki krwi < 100 Gpt/l
  • Albumina < 2,7 g/dl
  • Klirens kreatyniny < 30 ml/min (wzór Cockcrofta i Gaulta)
  • Bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina bezpośrednia > 1,5x GGN bilirubiny bezpośredniej.
  • Zarówno aminotransferaza alaninowa (ALT), jak i aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 3,0 GGN
• Stan sprawności ECOG ≥2

Choroby współistniejące

• Nawrót hematologiczny
• Marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• Znana ciężka choroba sercowo-płucna (np. niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca III lub IV wg NYHA, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed skriningiem, objawowa kardiomiopatia, klinicznie istotna arytmia, klinicznie istotne nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego)
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
• Potwierdzony wydłużony odstęp QT skorygowany o częstość ≥ 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji (przesiewowe EKG)
• Potwierdzona frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej (badanie przesiewowe TTE)
• Znana objawowa przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc lub zwłóknienie płuc
• Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna, taka jak ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych lub posocznica
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (przeciwciała HIV 1/2)
• Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (tj. HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (tj. wykryto HCV RNA [jakościowo]). UWAGA: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnego wyniku na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C.
• Duża operacja w ciągu 14 dni od randomizacji lub zaplanowana operacja w okresie badania
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Rozpoznanie lub leczenie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed randomizacją. (UWAGA: Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli resekcję. Wcześniejsze rozpoznanie mielodysplazji, nowotworu mieloproliferacyjnego lub niedokrwistości aplastycznej i leczenie tego rozpoznania nie prowadzi do wykluczenia)
• Wszelkie dowody resztkowej choroby innego nowotworu złośliwego
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć w badaniu opinia prowadzącego badanie

Nieoczekiwany efekt monoterapii HMA

• Wcześniejsza awaria HMA
• Wcześniejsze leczenie HMA bez późniejszego przeszczepu allogenicznego

Zabiegi zakłócające

• Jakakolwiek trwająca terapia badanymi czynnikami lub chemioterapeutykami aktywnymi przeciwko MDS lub AML
• Inhibitory BCRP (wyjątki, patrz punkt 5.7.5) nie są dozwolone podczas badania i należy je odstawić na 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

Kryteria wykluczenia dotyczące specjalnych ograniczeń dla kobiet w wieku rozrodczym

• Obecnie lub planowana ciąża lub karmienie piersią (wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem badanego leku). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne jest wykonanie testu ciążowego z surowicy.)
• Pacjentki w wieku rozrodczym, które nie stosują lub nie chcą stosować jednocześnie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
• Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).

Kryteria wykluczenia dotyczące specjalnych ograniczeń dla samców, nawet jeśli zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. stan po wazektomii)

• Pacjenci płci męskiej, którzy nie zgadzają się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).

Wymogi regulacyjne

• Wiek poniżej 18 lat w momencie rejestracji
• Brak możliwości wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Podmiot nieposiadający zdolności do czynności prawnych, który nie jest w stanie zrozumieć charakteru, zakresu, znaczenia i konsekwencji tego badania klinicznego
• Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym polegającym na podaniu badanego produktu leczniczego w okresie 30 dni przed rozpoczęciem badania SHAPE