Tratamiento de pacientes con MDS/AML con una recaída hematológica inminente con AZA o ATA y pevonedistat

Criterios de inclusión:

• LMA o SMD
• continuar con la primera RC después de la quimioterapia intensiva convencional O continuar con la RC después de alloSCT

• Positividad MRD confirmada (evaluada por el laboratorio central) según lo definido por:

  • Estado mutado de NPM1 >1 % en sangre periférica o médula ósea en pacientes con mutación de NPM1 en el momento del diagnóstico o
  • Pacientes después de un trasplante alogénico, que no tenían mutación NPM1 en el momento del diagnóstico y tienen un quimerismo CD34/CD117 en sangre o médula ósea <80 %

Criterio de exclusión:

Cumplimiento de los principales procedimientos de estudio

• El paciente no acepta la muestra de médula ósea durante la selección, la visita del punto final primario y después del tratamiento.
• El paciente no acepta varias muestras de sangre durante la selección, el tratamiento (hasta dos veces al día) y después del tratamiento.

Seguridad

• Función inadecuada del órgano como se define en la siguiente lista:

  • Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 50 Gpt/L antes de la administración de pevonedistat en el Día 1 del Ciclo 1
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 Gpt/L
  • Plaquetas < 100 Gpt/L
  • Albúmina < 2,7 g/dl
  • Depuración de creatinina < 30 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault)
  • Bilirrubina total > 1,5xlímite superior de la normalidad (ULN) excepto en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa es > 1,5 veces el LSN de la bilirrubina directa.
  • Tanto la alanina aminotransferasa (ALT) como la aspartato aminotransferasa (AST) > 3,0 LSN
• Estado funcional ECOG de ≥2

Enfermedades concomitantes

• Recaída hematológica
• Cirrosis hepática o insuficiencia hepática grave preexistente
• Enfermedad cardiopulmonar grave conocida (p. angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA III o IV, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección, miocardiopatía sintomática, arritmia clínicamente significativa, hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere tratamiento farmacológico)
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongado confirmado ≥ 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales (ECG de detección)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo confirmada < 50% evaluada por ecocardiograma o angiografía con radionúclidos (TTE de detección)
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica sintomática de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar
• Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis o septicemia
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Virus de inmunodeficiencia humana conocido (anticuerpos VIH 1/2)
• Hepatitis B activa conocida (es decir, HBsAg reactivo) o Hepatitis C (es decir, se detecta ARN del VHC [cualitativo]). NOTA: Los pacientes que tienen anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización o una cirugía programada durante el período de estudio
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC)
• Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la aleatorización. (NOTA: Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a resección. Diagnóstico previo de mielodisplasia, neoplasia mieloproliferativa o anemia aplásica y el tratamiento para ese diagnóstico no conduce a la exclusión)
• Cualquier evidencia de enfermedad residual de otra neoplasia maligna
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante

Efecto inesperado de la monoterapia con HMA

• Fallo previo de HMA
• Tratamiento previo de HMA sin trasplante alogénico posterior

Tratamientos de interferencia

• Cualquier terapia en curso con agentes en investigación o agentes quimioterapéuticos activos contra MDS o AML
• Los inhibidores de BCRP (para excepciones, consulte la sección 5.7.5) no están permitidos durante el estudio y deben interrumpirse 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión con respecto a restricciones especiales para mujeres en edad fértil

• Embarazo actual o planificado o mujeres lactantes (se necesita prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 3 días anteriores a recibir el tratamiento del estudio). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se debe solicitar una prueba de embarazo en suero).
• Pacientes mujeres en edad fértil, que no estén usando o no deseen usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo (de barrera) adicional, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
• Pacientes de sexo femenino que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.

Criterios de exclusión con respecto a restricciones especiales para hombres, incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía)

• Pacientes masculinos que no estén de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.

Los requisitos reglamentarios

• Edad menor de 18 años en el registro
• Incapacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito
• Sujeto sin capacidad legal que no puede comprender la naturaleza, el alcance, el significado y las consecuencias de este ensayo clínico
• Participación simultánea en otro ensayo clínico de intervención o participación en cualquier ensayo clínico que involucre la administración de un medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores al comienzo del ensayo SHAPE