Behandeling van MDS/AML-patiënten met een dreigende hematologische terugval met AZA of ATA en Pevonedistat

Inclusiecriteria:

• AML of MDS
• doorgaan met eerste CR na conventionele intensieve chemotherapie OF doorgaan met CR na alloSCT

• Bevestigde MRD-positiviteit (beoordeeld door centraal laboratorium) zoals gedefinieerd door:

  • NPM1mut-status >1% in perifeer bloed of beenmerg bij NPM1-gemuteerde patiënten bij diagnose of
  • Patiënten na allogene transplantatie, die NPM1 ongemuteerd waren bij diagnose en een bloed- of beenmerg-CD34/CD117-chimerisme <80% hebben

Uitsluitingscriteria:

Naleving van belangrijke studieprocedures

• Patiënt accepteert geen beenmergafname tijdens screening, bezoek aan primair eindpunt en na de behandeling.
• Patiënt accepteert geen meerdere bloedafnames tijdens screening, behandeling (tot twee keer per dag) en na de behandeling.

Veiligheid

• Inadequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande lijst:

  • Aantal witte bloedcellen (WBC) > 50 Gpt/L vóór toediening van pevonedistat in cyclus 1 Dag 1
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 Gpt/L
  • Bloedplaatjes < 100 Gpt/L
  • Albumine < 2,7 g/dL
  • Creatinineklaring < 30 ml/min (Cockcroft und Gault-formule)
  • Totaal bilirubine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als direct bilirubine > 1,5x ULN van het directe bilirubine.
  • Zowel alanine-aminotransferase (ALAT) als aspartaataminotransferase (AST) > 3,0 ULN
• ECOG-prestatiestatus van ≥2

Bijkomende ziekten

• Hematologische terugval
• Levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis
• Bekende ernstige cardiopulmonale ziekte (bijv. instabiele angina pectoris, congestief hartfalen NYHA III of IV, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, symptomatische cardiomyopathie, klinisch significante aritmie, klinisch significante pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist)
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg)
• Bevestigd verlengd frequentie-gecorrigeerd QT-interval ≥ 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling (Screening ECG)
• Bevestigde linkerventrikelejectiefractie < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie (Screening TTE)
• Bekende matige tot ernstige symptomatische chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte of longfibrose
• Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis of bloedvergiftiging
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV 1/2 antilichamen)
• Bekende actieve hepatitis B (d.w.z. HBsAg-reactief) of hepatitis C (d.w.z. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd). OPMERKING: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben.
• Grote operatie binnen 14 dagen na randomisatie of een geplande operatie tijdens de studieperiode
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Diagnose of behandeling van een andere maligniteit binnen 2 jaar voor randomisatie. (OPMERKING: Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan. Voorafgaande diagnose van myelodysplasie, myeloproliferatief neoplasma of aplastische anemie en behandeling voor die diagnose leidt niet tot uitsluiting)
• Elk bewijs van resterende ziekte van een andere maligniteit
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker

Onverwacht effect van HMA-monotherapie

• Eerdere HMA-storing
• Voorafgaande HMA-behandeling zonder daaropvolgende allogene transplantatie

Interfererende behandelingen

• Elke lopende therapie met experimentele middelen of chemotherapeutische middelen die actief zijn tegen MDS of AML
• BCRP-remmers (zie voor uitzonderingen paragraaf 5.7.5) zijn niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek en moeten 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet

Uitsluitingscriteria met betrekking tot speciale beperkingen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd

• Huidige of geplande zwangerschap of vrouwen die borstvoeding geven (negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 3 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling is vereist. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, moet een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd.)
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie gebruiken of niet willen gebruiken, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van studiegeneesmiddel. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

Uitsluitingscriteria met betrekking tot speciale beperkingen voor mannen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie)

• Mannelijke patiënten die niet akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode, beginnend met de eerste dosis onderzoekstherapie gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

Regelgevende vereisten

• Leeftijd onder de 18 jaar bij inschrijving
• Onvermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Proefpersoon zonder handelingsbekwaamheid die de aard, reikwijdte, betekenis en gevolgen van deze klinische proef niet kan begrijpen
• Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek of deelname aan een klinisch onderzoek met toediening van een geneesmiddel voor onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van het SHAPE-onderzoek