超声引导经皮周围神经刺激：国防部资助的实用临床试验

这是一项多中心、随机、四盲、安慰剂对照、平行臂实用临床试验，旨在确定经皮 PNS 对术后镇痛和阿片类药物需求以及身体和情绪功能、慢性疼痛的发展和持续的生活质量。 该试验的主要具体目的是确定经皮 PNS 对中度至重度疼痛门诊手术后阿片类药物需求和镇痛的影响（在应用 PNS 的通常条件下，使其成为“实用试验” ). 次要具体目标是确定经皮 PNS 对中度至重度疼痛门诊手术后身体和情绪功能、慢性疼痛和生活质量的影响。

将记录/测量拟人化和人口统计特征以及基线终点。 外科手术将包括肩袖修复、踝关节固定术、踝关节成形术和拇外翻矫正术（“拇囊炎切除术”）。

铅植入。 术前，参与者将在超声引导下插入经皮引线（MicroLead™，SPR Therapeutics，Inc.，克利夫兰，俄亥俄州）以靶向臂丛神经（肩）或坐骨神经（足/踝）。 患者将被定位为仰卧（臂丛神经）或俯卧（坐骨神经），并用葡萄糖酸氯己定/异丙醇溶液和无菌手术单准备引导部位。 无菌套管内的超声和线性或弯曲阵列换能器将用于导线植入。

将刺激探针插入导引器“套筒”，然后穿过利多卡因皮肤风团，到达距离目标神经外膜约 2 厘米处。 探头将连接到外部脉冲发生器或“刺激器”（SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH），表面返回电极放置在同侧肢体上。 电流将以 100 Hz 的频率输送，强度从零开始缓慢增加。 脉冲发生器强度设置范围为 0（无电流）到 100（最大值），表示幅度 (0-30 mA) 和脉冲持续时间 (10-133 µs) 的组合。 最佳的感觉变化将针对手术区域；并且，如果在不同位置发生感觉变化或引起肌肉收缩，则刺激器将关闭，然后探头/导入器以略微不同的轨迹前进或后退并重新前进。

将重复此过程，直到在手术区域感知到感觉变化（通常被描述为“愉快的按摩”）。 电流将减小到零并且刺激探针从引入套筒中撤出，将后者留在原位。 预装有导线的引入针将穿过套管插入。 然后将撤回引入的针套组合，部署导线。

导线将再次连接到刺激器，以确保在部署期间不会发生导线移位（如果发生这种情况，将插入新导线）。 伤口闭合粘合剂（2-辛基 2-氰基丙烯酸酯）将应用于出口点，连接器块连接到距离皮肤入口点约 2 厘米的导线，用无菌剪刀去除多余的导线，并覆盖导线入口部位用无菌敷料。 导线将在最后一次连接到刺激器并记录设置。 将移除刺激器，将导线留在原位。

在手术前，参与者将接受超声引导单次注射肌间沟（肩部）或腘坐骨（足/踝）神经阻滞，含 20 mL 罗哌卡因 0.5% 或布比卡因 0.5%（含肾上腺素）。 对于手术麻醉，参与者将接受静脉注射异丙酚或吸入一氧化二氮和氧气中的挥发性麻醉剂的全身麻醉。 根据需要，将在术中静脉注射芬太尼、氢吗啡酮和/或吗啡。

治疗组分配。 在确认导线植入成功后，参与者将被随机分配到两种可能的治疗方法之一：接受电流（实验组）或不接受电流（假/对照组）。 随机化将按机构和解剖导线位置以 1:1 的比例分层，并使用克利夫兰诊所结果研究部信息学小组使用计算机生成的列表随机选择块大小。 治疗组分配将通过用于收集和整理所有干预后结果的相同基于网络的安全系统（研究电子数据采集，克利夫兰诊所，俄亥俄州克利夫兰）传送到登记站点。 脉冲发生器（SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH）能够被编程为 (1) 通过电流； (2) 不通过电流。 重要的是，这 2 种模式（主动模式和假模式）在外观上无法区分，因此研究人员、参与者和所有临床工作人员都将被屏蔽以进行治疗组分配，唯一的例外是对刺激器进行编程且未参与的未屏蔽个人随后的患者评估。 对脉冲发生器进行编程的未掩蔽人员将提供处于关闭位置的编程单元给与对象交互的个体。

术中过程。 主要手术麻醉剂将是全身麻醉剂、脊髓麻醉剂或完全是术前单次注射周围神经阻滞剂。 不会使用同时也是镇痛剂的麻醉剂，例如氯胺酮：唯一允许的镇痛剂是静脉注射芬太尼，由于所有受试者都将在手术前立即接受单次注射周围神经阻滞，因此预计用量最少。

术后课程。 在手术后的恢复室内，刺激器将连接到导线上并启动。 将记录手术室和恢复室的药物镇痛要求。 受试者将被告知，在使用电流进行的术后积极治疗期间，患者并不总是具有术前导线放置期间所经历的感觉，并且一旦确认适当放置并具有舒适的感觉，治疗水平的刺激可能会传递到亚阈值（低于治疗所需的强度）感觉并仍然提供缓解，这是事实/准确的）。 该方案将确保进行随机、双重/四重掩蔽、假/安慰剂对照试验。 在统计分析和手稿准备完成（称为“四重掩蔽”）之前，不会发生揭露。

在出院之前，将向受试者及其看护人提供口头和书面说明、DVPRS 量表（疼痛量表 0-10）以及在治疗的前两周内随时可用的当地调查员的电话和寻呼机号码。 受试者将带着他们的导线出院回家。 受试者出院时也会开具速释口服阿片类药物的处方，最好是羟考酮 5 毫克片剂，用于爆发性疼痛。

我们将尝试在 POD 0 的晚上联系受试者以审查刺激器说明，尽管由于后勤原因（例如恢复室出院较晚）并非总是可行。 从 POD 1 开始，将通过电话联系受试者进行终点收集。医疗保健提供者将在术后第 14 天（+/- 3 天）移除导线。 此过程包括简单地去除封闭敷料并轻轻拉动导线。 对于导线撤出过程中的阻力，可以在导线周围渗入 1-2%（1-10 毫升）利多卡因以放松导线周围肌肉。 研究完成后，结果将以电子方式或由美国邮政服务以书面形式使用非技术语言邮寄给所有登记的受试者。

结果测量（终点）。 我们选择了已确定可靠性和有效性的结果测量方法，评估者之间的差异最小，并被世界卫生组织和临床试验方法、测量和疼痛评估倡议 (IMMPACT) 推荐用于疼痛相关的临床试验共识声明。 重要的是，几乎所有结果测量都是来自国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 的通用数据元素。 将在术后第 0、1、2、3、4、7、11 和 18 天以及第 1、4 和 12 个月评估终点。

人口统计和病史。 受试者将收集人口统计和拟人化数据，包括年龄、性别、身高、体重、教育水平、就业状况、婚姻状况和美国兵役（例如，无兵役、退役、现役）。 此外，还将收集病史。 由于创伤后应激障碍 (PTSD) 可能与疼痛的严重程度有关，因此在基线时，我们将应用 PTSD 检查表 (PCL-C)，这是一个包含 20 项的自我报告措施，反映了在军人、退伍军人、和平民人口。

术后，将记录手术终点，例如手术持续时间、止血带持续时间（如果适用）、镇痛剂给药、麻醉剂给药以及提供的任何镇静剂。 此外，受试者将使用数字评定量表（NRS，0-10）测量基线终点，包括手术部位的疼痛评分。

数据采集​​。 手术当天的大部分手术数据将从电子健康记录中提取，以利用医疗保健服务中发生的数据收集，而不是需要独立的研究数据收集。 受试者人口统计、手术和经皮 PNS 管理数据将通过互联网从每个注册中心上传到安全、密码保护、加密的中央服务器（RedCap，结果研究部，克利夫兰诊所，克利夫兰，俄亥俄州）。 登记日（术后第 0 天）之后的所有数据收集——无论登记中心如何——将通过电话从加州大学圣地亚哥分校收集。 对治疗组分配不知情的工作人员将执行所有评估。

统计计划和数据分析。 将使用描述性统计和标准化差异（即均值或比例的差异除以合并标准差）来比较随机组在基线特征上的平衡。 大于 0.10 的绝对标准化差异将被视为不平衡，并且在所有分析中考虑对相应变量进行调整。 初步分析将修改意向性治疗，这样所有接受至少部分研究干预的随机患者都将被纳入分析。 所有患者将在他们被随机分配到的组中进行分析。

主要目标。 对于特定目标 1，我们将使用联合假设检验框架评估 PNS 与常规和惯常护理对疼痛和阿片类药物消耗的治疗效果。 具体而言，如果发现 PNS 至少在疼痛评分或阿片类药物消耗量中的一项表现优异，而不是更差，即非劣效性，那么我们将得出结论，它比常规镇痛药更有效。

非劣效性测试。 我们将首先使用单尾检验在两个结果中的每一个上检验 PNS 与常规护理的非劣效性。 非劣效性增量为疼痛评分 1 分（更差）和阿片类药物消耗量高 20%。 非劣效性将在总体（单尾）0.025 显着性水平下进行评估，且不调整测试两个结果的显着性标准，因为两个结果都需要非劣效性——即交叉联合检验。 疼痛评分 1 分的非劣效性增量适用于组间比较，因为它大约是临床上被认为与受试者内部变化相关的差异的一半：接受者操作特征曲线分析表明，与基线相比的变化至少为 1.7沿着 10 分 NRS 准确地识别出将改善评为“大大改善”或更多的患者，与那些在镇痛干预后感觉没有变化或恶化的患者相比。

我们将使用 1 尾 t 检验评估疼痛评分的非劣效性，该检验包含 1 分的非劣效性增量。 疼痛评分的估计治疗效果将来自线性混合效应模型，该模型具有患者每天“平均”疼痛评分 (1,2,3,4,7) 的结果，具有固定的干预效果（PNS 与通常护理）、时间（第 1 天到第 7 天）和基线平均疼痛评分，并假设同一患者随时间的测量值之间存在自回归 (AR(1)) 相关结构。 然后，我们将使用单尾 t 检验来检验非劣效性，其中分子是模型的估计治疗效果减去非劣效性增量 (1)，分母是估计治疗效果的标准误差。 这种方法将产生类似于在这 7 天内比较患者组平均值的结果，但更灵活，因为它允许丢失数据并且还直接说明患者内部的相关性。 该模型进一步允许评估治疗与时间的相互作用，但这仅具有次要的临床意义。 作为敏感性分析，我们将放宽正态性假设并使用混合效应分位数回归模型 1 评估随时间推移对疼痛评分的治疗效果（加上非劣效性检验），其中我们将患者视为随机效应，将治疗效果报告为中位数疼痛评分的差异，并使用相同的非劣效性增量 1。

累积的阿片类药物消耗通常不是正态分布的，并且通常近似于对数正态分布，就像在试点试验中一样。 因此，我们计划使用线性回归模型评估 PNS 与常规护理对通过 POD 7 的对数转换累积消耗的治疗效果，在该模型中我们调整任何不平衡的基线变量。 然后，估计的治疗效果（即组间差异）将用于非劣效性检验，假设为：H0：µ1 - µ2 ≥ log(1.2) = 0.263 对比 HA：µ1 - µ2 < log(1.2) = 0.263，其中 µ1 和 µ2 分别是 PNS 和常规护理的对数转换阿片类药物消耗量的平均值，而 µ1 - µ2 是根据 PNS 与回归模型中常规护理的系数（即 beta）估算的。 假设每组的数据呈对数正态分布且组间变异系数相似，模型中估计的治疗效果也将是两组几何平均值比率的估计值。

优越性测试。 如果在疼痛和阿片类药物消耗方面均发现非劣效性，我们将使用相同方向的单尾检验来检验每个结果的优效性。 对于优越性检验，由于任一结果的优越性足以拒绝联合零假设（即并交检验），我们将通过使用 Bonferroni 校正和使用 0.025/将 2 个结果中的 I 型错误控制在 0.025 2=0.0125 作为显着性标准。

次要结果。 我们将使用线性混合效应模型来评估在 POD 1-7 天（1、2、3、4、7）测量的额外结果随时间的治疗效果，如主要分析，包括最严重的疼痛和防御和退伍军人疼痛评定量表；同样，我们将在第 3 天和第 7 天评估治疗对总严重程度评分和总干扰评分的影响。 作为敏感性分析，我们还将对这些结果中的每一个使用广义有序回归模型。 对于在单个时间点（第 11、18 天；第 1、4、12 个月）分析的结果，我们将使用 2 样本 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验来衡量通过简要疼痛量表测量的身体和功能（假设 3） 、慢性疼痛发生率和强度的 Wilcoxon 秩和检验的卡方分析和 t 检验（假设 4），以及世界卫生组织生活质量-BREF 仪器测量的生活质量的 Wilcoxon 秩和检验。 将根据需要使用类似的回归模型来调整基线不平衡。

研究范围内的 I 类错误控制。 我们将使用并行守门程序将研究范围内的 I 类错误控制在 0.05。 对于此过程，我们先验地将研究结果按优先顺序分为 10 个有序集，如下所示：

设置结果测量时间 ^

1. 主要结果 POD 1-7 [平均疼痛，阿片类药物消耗]
2. 最严重疼痛评分 POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI 干扰量表 POD3、POD7
4. 最严重的疼痛 POD 1-11 DVPRS“平均疼痛”
5. 第 4 个月和第 12 个月最痛
6. 最严重的疼痛 POD 18 DVPRS“平均疼痛”
7. 最严重的疼痛第 1 个月 DVPRS“平均疼痛”
8. 最严重的疼痛第 4 个月 DVPRS“平均疼痛”

9. BPI 干扰子量表第 1、4 和 12 个月 WHO-DAS "

   • 额外的结果测量和时间点，例如最小和当前的疼痛水平（来自 BPI）将被认为是探索性的，而不是统计上的比较 ^ 自始至终，POD 1 指的是 PACU 之后的 POD 0 到 POD1

分析将按该顺序进行，当且仅当当前组中的至少一个结果达到显着性时，测试才会通过每个“门”进入下一组。 每组的显着性水平将为 0.025 [对于每个感兴趣的方向；主要结果是单侧的，所有其他结果是双侧的]乘以前几组非显着结果的累积惩罚（即，“拒绝增益因子”等于前几组显着测试比例的累积乘积） . 在一组中，将适当使用多重比较程序（Bonferroni 或 Holm-Bonferroni 校正）以将 I 类错误控制在适当的水平。

治疗效果异质性的评估。 在拟议调查的患者人群中，几乎没有与研究干预相关的先前经验，因此不知道任何一种性别是否会与治疗效果相互作用。 因此，根据人类受试者的建议，我们将评估 PNS 在性别水平内对感兴趣的主要结果（疼痛评分、阿片类药物消耗）的治疗效果，并评估相互作用。 此外，我们将评估跨各种电极插入部位、跨手术类型以及跨其他基线特征水平的治疗效果异质性，如下所列。 我们将在适当的统计模型（即主要分析中使用的模型）中评估协变量交互作用。 我们将报告每个因素水平内的治疗效果，无论是否存在显着的相互作用（P

我们将评估跨以下变量水平的治疗效果异质性：

• 性别（男、女）
• 军用（BAMC、WAMC、WRNMMC 和 NMCSD）与民用（Cedars 和 UCSD）
• 基线平均 NRS（< 4，≥ 4）
• 基线 DVPRS（< 5，≥ 5）
• BPI 基线干扰量表 < 20, ≥ 20)
• 手术时间（< 90 分钟，≥ 90 分钟）
• 布比卡因与罗哌卡因（用于初始周围神经阻滞）
• 用于下肢手术的隐神经阻滞（相对于不阻滞）
• 手术部位（肩、足、踝）
• 外科手术（肩袖修复、拇外翻、踝关节固定术、踝关节置换术）
• 对于臂丛神经导联：导联定位（后根、上干、中干、其他）
• 对于坐骨神经导联：导联定位（内侧、外侧）
• 对于坐骨神经导联：导联定位（前、后）

缺失数据。 虽然根据我们的初步研究 (UG3) 结果，预计很少有缺失的结果数据，但任何缺失的数据都将整体总结并按随机分组以及已知/推测的缺失病因进行总结。 如果分析的缺失数据似乎是随机缺失的结果，而该结果仅设计用于对患者进行一次测量，我们将使用多重插补分配值（使用 5 个插补数据集，并汇总它们的结果），其中所有其他可用的基线和结果数据将用于预测缺失的数据点。 对于主要结果疼痛评分等纵向结果，如果数据似乎大部分随机缺失且组间频率相当，并且所有患者至少有一些非缺失数据，我们将忽略主要分析的缺失数据。 如果特定结果存在大量缺失数据（例如，> 10% 缺失），并且数据通常不会随机缺失，我们将考虑实施模式混合模型方法，其中随机分组在由缺失数据模式定义的子组内的结果进行比较，例如，结果然后跨模式聚合。

有效性和无效性的中期分析。 与计划阶段的一个实质性区别是，在整个试验中，我们将进行中期分析，以评估每 25% 的最大计划注册人数的有效性和无效性。 我们将使用具有伽马消耗函数8 和 -4（相当保守）的伽马参数的组序贯设计来衡量疗效，而 -2（适度保守）来衡量无效性。 假设备选假设为真，则在第一次到第四次观察中跨越功效（主要）或无效边界的概率分别为 0.07、0.36、0.75 和 1.0。

样本大小的理由和注意事项。 实施阶段的样本量参数来自我们在计划阶段的估计，其中包括 N=31 刺激患者和 N=34 安慰剂患者。 对于这个完整的试验，我们选择的样本量将在 0.025 显着性水平（自单尾测试以来）保持总体 90% 的功效，以声称干预比控制对术后阿片类药物需求和疼痛的控制更有效，如 NRS 疼痛评分所衡量的在我们的联合假设检验框架中。 我们计划让这项研究有 90% 的功效来检测任一结果的优效性，并且至少检测两者的非劣效性。 联合假设检验的功效将由优效性检验驱动，因为 2 个结果中的至少 1 个需要优效性。

阿片类药物的消费。 对于通过 POD 7 累积的阿片类药物消耗量，我们的试点研究数据的变异系数 (CV) 为 136%（平均值 (SD) 为 17.9 ± 24.3 mg），刺激患者为 109%（平均值 (SD) 为 17.9 ± 24.3 mg） ) 对于安慰剂患者，总体为 142%（平均值 (SD) 为 48 ± 68）。 试点研究中几何平均值的比率 (97.5% CI) 为 0.20 (0.07, 0.57)，观察到 80% 的相对减少，置信区间包括小至 43% 的减少。

对于实施阶段，我们保守地假设每组 7 天阿片类药物消费的变异系数为 150%，并计划至少相对减少 40%。 有了这些假设，我们将需要总共 N= 228 名患者才能有 90% 的功效来检测总体 0.025 1- 的平均阿片类药物消耗量相对减少 40% 或更多（即几何平均值比率为 0.60 或更强）尾显着性水平（两个 1 尾优效性检验中的每一个为 0.0125）。 我们在这里使用单尾检验，因为在分析中我们只会在发现刺激对安慰剂的非劣效性后才检验优效性。 在针对中期分析进行调整后，所需的最大总样本量为 250（每组 125）。

如果样本总数为 250，在假设变异系数为 150% 且均值的真实比率为 0.75 或更多的。 对于均值相等的场景（比率为 1.0），我们将只有大约 25% 的能力来检测非劣效性。

疼痛评分。 在我们的试点研究中，我们观察到在 POD 1-7 的线性混合效应模型中，与安慰剂相比，刺激组平均疼痛评分的平均值 (97.5%CI) 降低了 -1.7（-2.5，-0.85）。 我们还观察到 POD 1-7 的组内疼痛评分标准差范围为 1.1 至 2.6，在这些天中，患者的平均刺激值为 1.1，安慰剂值为 1.7。 最后，我们观察到 POD 1-7 的线性混合效应模型中疼痛评分的类内相关性为 0.47。 我们使用下面的这些估计来评估实施阶段平均疼痛评分的功效和样本量。

平均疼痛评分为 1.0 的组间差异最小，将被认为具有临床重要性。 在最大总样本量为 250 的情况下，我们将在总体 0.025 单尾显着性水平（两个单尾优效性检验中的每一个为 0.0125）下具有 95% 的功效来检测刺激和安慰剂之间 1.0 或更大的差异平均疼痛评分保守地假设每天（1、2、3、4、7）的疼痛评分 SD 为 2.5，ICC 为 0.50。

亚组分析的功效。 与计划/试验阶段的主要区别是，在这个完整的试验中，我们将有足够的数据来进行亚组分析，我们也将有能力检测较小的治疗效果。 例如，对于总共 250 名患者，我们将有大约 90% 的功效来检测大小 N=125 的子组中的几何平均值比率为 0.50 或更高（小于初步研究中观察到的值）。

在单尾检验中评估非劣效性和优效性时，主要目标的总体显着性水平为 0.025，在两个方向上评估次要结局的优效性时，总体显着性水平为 0.05。 SAS 统计软件（Cary，NC）将用于所有分析，East 6.0（Cytel，Inc。 马萨诸塞州剑桥市）进行中期监测和样本量计算。