Ultraääniohjattu perkutaaninen ääreishermostimulaatio: puolustusministeriön rahoittama käytännöllinen kliininen tutkimus

Tämä on monikeskus, satunnaistettu, nelinkertaisesti naamioitu, lumekontrolloitu, rinnakkainen, pragmaattinen kliininen tutkimus, jossa määritetään perkutaanisen PNS:n vaikutukset leikkauksen jälkeiseen analgesiaan ja opioiditarpeisiin sekä fyysiseen ja emotionaaliseen toimintaan, kroonisen kivun kehittymiseen ja jatkuvaa elämänlaatua. Tutkimuksen ensisijainen erityinen tavoite on määrittää perkutaanisen PNS:n vaikutus leikkauksen jälkeiseen opioiditarpeeseen ja kivunlievitykseen keskivaikean tai erittäin kivuliaan ambulatorisen leikkauksen jälkeen (tavallisissa olosuhteissa, joissa PNS:tä käytetään, mikä tekee tästä "pragmaattisen kokeen"). ). Toissijaisena erityistavoitteena on määrittää perkutaanisen PNS:n vaikutus fyysiseen ja emotionaaliseen toimintaan, krooniseen kipuun ja elämänlaatuun keskivaikean tai erittäin kipeän ambulatorisen leikkauksen jälkeen.

Antropomorfiset ja demografiset ominaisuudet sekä lähtötilanteen päätepisteet kirjataan/mitataan. Kirurgisiin toimenpiteisiin kuuluu rotaattorimansetin korjaus, nilkan artrodesio, nilkan artroplastia ja hallux valgus -korjaus ("bunionectomy").

Lyijyn implantointi. Ennen leikkausta osallistujille asetetaan perkutaaninen johto (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) kohdistamaan olkapääpunkoon (olkapää) tai iskiashermoon (jalka/nilkka) ultraääniohjauksessa. Potilaat asetetaan joko selälleen (brachial plexus) tai makuulle (iskias) ja johtokohta valmistetaan klooriheksidiiniglukonaatti/isopropyylialkoholiliuoksella ja steriileillä liinalla. Lyijyn istuttamiseen käytetään ultraääni- ja lineaarista tai kaarevaa ryhmäanturia steriilissä holkissa.

Stimuloiva koetin työnnetään sisäänvienti"holkkiin" ja viedään sitten lidokaiini-ihorenkaan läpi noin 2 cm:n päähän kohdehermon epineuriumista. Anturi liitetään ulkoiseen pulssigeneraattoriin tai "stimulaattoriin" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) pintapaluuelektrodilla, joka asetetaan samanlaiseen raajaan. Sähkövirtaa toimitetaan 100 Hz taajuudella intensiteetin ollessa hitaasti nollasta. Pulssigeneraattorin intensiteettiasetus kattaa alueen 0 (ei virtaa) - 100 (maksimi), mikä osoittaa amplitudin (0-30 mA) ja pulssin keston (10-133 µs) yhdistelmän. Optimaaliset sensoriset muutokset kohdistuvat leikkausalueeseen; ja jos aistimuutoksia tapahtuu eri paikassa tai indusoidaan lihasten supistuksia, stimulaattori kytkeytyy pois päältä ja sitten koetin/syöttäjä etenee tai vetäytyy ja etenee uudelleen hieman erilaisella liikeradalla.

Tätä prosessia toistetaan, kunnes aistimuutoksia (jota kuvataan usein "miellyttäväksi hieronnaksi") havaitaan leikkausalueella. Virta pienennetään nollaan ja stimuloiva anturi vedetään ulos sisäänvientiholkista, jolloin jälkimmäinen jää paikalleen. Holkin läpi työnnetään sisäänvientineula, joka on esikuormitettu johdolla. Esittelevä neula-holkkiyhdistelmä vedetään sitten pois, jolloin johto otetaan käyttöön.

Johdin liitetään jälleen stimulaattoriin sen varmistamiseksi, ettei johdin irtoanut käyttöönoton aikana (jos on, uusi johto asetetaan). Haavansuljinliima (2-oktyyli-2-syaaniakrylaatti) levitetään poistumiskohtaan, liitinkappale kiinnitetään johtoon noin 2 cm:n etäisyydelle ihon sisääntulokohdasta, ylimääräinen johto poistetaan steriileillä saksilla ja lyijyn sisääntulokohta peitetään. steriilillä sidoksella. Johdin liitetään stimulaattoriin viimeisen ajan ja asetukset tallennetaan. Stimulaattori poistetaan jättäen johdin paikalleen.

Välittömästi ennen leikkausta osallistujat saavat ultraääniohjatun kertainjektion interskaleen (olkapää) tai polvi-iskias (jalka/nilkka) hermosalpauksen, jossa on 20 ml ropivakaiinia 0,5 % tai bupivakaiinia 0,5 % (adrenaliinin kanssa). Kirurgista anestesiaa varten osallistujat saavat yleisanestesia, jossa on suonensisäistä propofolia tai inhaloitavaa haihtuvaa anestesiaa typpioksidissa ja hapessa. Suonensisäistä fentanyyliä, hydromorfonia ja/tai morfiinia annetaan tarvittaessa intraoperatiivisesti.

Hoitoryhmätehtävä. Onnistuneen lyijyn implantoinnin vahvistamisen jälkeen osallistujat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta mahdollisesta hoidosta: joko sähkövirran saaminen (koeryhmä) tai ei (huijaus/kontrolliryhmä). Satunnaistaminen ositetaan laitoksen ja anatomisen johdon sijainnin mukaan suhteessa 1:1 ja satunnaisesti valittuihin lohkokokoihin käyttämällä tietokoneella luotuja luetteloita Cleveland Clinicin tulostutkimuksen osaston informatiikkaryhmästä. Hoitoryhmämääräys välitetään ilmoittautuneille sivustoille saman suojatun verkkopohjaisen järjestelmän kautta, jota käytetään kaikkien toimenpiteiden jälkeisten tulosten keräämiseen ja kokoamiseen (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Pulssigeneraattorit (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) voidaan ohjelmoida joko (1) läpäisemään sähkövirtaa; tai (2) ei läpäise sähkövirtaa. Tärkeää on, että näitä kahta tilaa (aktiivinen ja näennäinen) ei voi erottaa ulkonäöltään, ja siksi tutkijat, osallistujat ja koko kliininen henkilökunta ovat naamioituneita hoitoryhmätehtäviin, ainoana poikkeuksena on naamioitumaton henkilö, joka ohjelmoi stimulaattorin ja ei ollut mukana myöhemmät potilasarviot. Pulssigeneraattorin ohjelmoinut naamioitumaton henkilökunta antaa ohjelmoidun yksikön pois päältä -asennossa kohteen kanssa vuorovaikutuksessa olevalle henkilölle.

Intraoperatiivinen kurssi. Ensisijainen kirurginen anestesia on yleisanestesia, spinaalipuudutus tai yksinomaan leikkausta edeltävä kertainjektio perifeerinen hermolohko(t). Anestesia-aineita, jotka ovat myös kipulääkkeitä, kuten ketamiinia, ei käytetä: ainoa sallittu kipulääke on suonensisäinen fentanyyli, jonka odotetaan olevan minimaalinen, koska kaikki koehenkilöt saavat kertainjektion ääreishermosalpauksen välittömästi ennen leikkausta.

Leikkauksen jälkeinen kurssi. Leikkauksen jälkeisessä toipumishuoneessa stimulaattorit kiinnitetään johtimiin ja aktivoidaan. Leikkaus- ja kuntoutushuoneen farmakologiset analgeettiset vaatimukset kirjataan. Koehenkilöille kerrotaan, että leikkauksen jälkeisen aktiivisen sähkövirran hoidon aikana potilailla ei aina ole niitä tuntemuksia, joita koettiin ennen leikkausta johtimen asettamisen aikana, ja kun oikea sijoittelu on varmistettu mukavilla tunteilla, terapeuttista stimulaatiotasoa voidaan antaa kynnyksen alapuolella (alle vaaditun intensiteetin). tunne ja silti tarjota helpotusta, mikä on tosiasia/tarkka). Tämä protokolla varmistaa satunnaistetun, kaksinkertaisesti/neljännisesti peitetyn, vale-/plasebokontrolloidun tutkimuksen. Paljastamista ei tapahdu ennen kuin tilastollinen analyysi ja käsikirjoituksen valmistelu on suoritettu (kutsutaan "neljäsnaamioituneeksi").

Ennen kotiuttamista koehenkilöille ja heidän huoltajilleen annetaan suulliset ja kirjalliset ohjeet, DVPRS-asteikko (kipuasteikko 0-10) sekä paikallisen tutkijan puhelin- ja hakunumerot, jotka ovat aina saatavilla kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana. Koehenkilöt kotiutetaan johtojensä kanssa paikan päällä. Koehenkilöt kotiutetaan myös reseptillä välittömästi vapautuvia oraalisia opioideja, mieluiten 5 mg oksikodonitabletteja, joita otetaan läpilyöntikipuun.

Pyrimme ottamaan yhteyttä koehenkilöihin POD 0:n illalla stimulaattorin ohjeiden tarkistamiseksi, vaikka se ei aina ole mahdollista logistisista syistä, kuten myöhäisen toipumishuoneen purkamisen vuoksi. Koehenkilöihin ollaan yhteydessä puhelimitse päätepisteiden keräämiseksi POD 1:stä alkaen. Terveydenhuollon tarjoajat poistavat lyijyn 14. jälkeisenä päivänä (+/- 3 päivää). Tämä toimenpide sisältää yksinkertaisesti okklusiivisen sidoksen poistamisen ja varovaisen johdon vetämisen. Johdon ympärille voidaan tunkeutua 1-2 % (1-10 ml) lidokaiinia lyijyn poistamisen aikana vastustuskyvyn vuoksi lyijylihaksen rentoutumiseksi. Tutkimuksen päätyttyä tulokset postitetaan sähköisesti tai Yhdysvaltain postilaitokselta kaikille ilmoittautuneille kirjallisessa muodossa käyttäen ei-teknistä kieltä.

Tulosmittaukset (päätepisteet). Olemme valinneet tulosmittauksia, jotka ovat osoittautuneet luotettaviksi ja päteviksi, ja joiden arvioijien välinen ero on minimaalinen, ja joita Maailman terveysjärjestö suosittelee kipuun liittyviin kliinisiin tutkimuksiin ja Initiative on Methods, Measurement and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) konsensuslausunto. Tärkeää on, että lähes kaikki tulosmittaukset ovat yleisiä tietoelementtejä National Institute of Neurological Disorders and Stroke -instituutista (NINDS). Päätepisteet arvioidaan leikkauksen jälkeisinä päivinä 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 ja 18 sekä kuukausina 1, 4 ja 12.

Väestöhistoria ja sairaushistoria. Koehenkilöillä on kerättävä demografisia ja antropomorfisia tietoja, mukaan lukien ikä, sukupuoli, pituus, paino, koulutustaso, työllisyystilanne, siviilisääty ja Yhdysvaltain asepalvelus (esim. ei yhtään, kotiutettu, aktiivinen). Lisäksi kerätään sairaushistoria. Koska posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD) saattaa liittyä kivun vaikeusasteeseen, käytämme lähtötilanteessa PTSD-tarkistuslistaa (PCL-C), joka on 20 kohdan itseraportointimitta, joka kuvastaa PTSD:n oireita, jotka on validoitu armeijassa, veteraanien, ja siviiliväestö.

Leikkauksen jälkeen kirjataan leikkauksen päätepisteet, kuten leikkauksen kesto, kiristyssideen kesto (jos sovellettavissa), analgeettinen anto, annettu anestesia ja mahdolliset rauhoittavat aineet. Lisäksi koehenkilöillä mitataan lähtötilanteen päätepisteet, mukaan lukien kipupisteet leikkauskohdassa käyttämällä numeerista arviointiasteikkoa (NRS, 0-10).

Tiedonkeruu. Suurin osa leikkauspäivän kirurgisista tiedoista poimitaan sähköisistä terveyskertomuksista, jotta voidaan hyödyntää terveydenhuollon toimittamisessa tapahtuvaa tiedonkeruuta sen sijaan, että se vaatisi riippumatonta tutkimustiedonkeruuta. Kohteen demografiset, kirurgiset ja perkutaaniset PNS-hallinnointitiedot ladataan kustakin ilmoittautumiskeskuksesta Internetin kautta suojattuun, salasanalla suojattuun, salattuun keskuspalvelimeen (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Kaikki ilmoittautumispäivää (leikkauksen jälkeinen päivä 0) seuraavan tiedonkeruun - ilmoittautumiskeskuksesta riippumatta - kerätään puhelimitse Kalifornian yliopistosta San Diegosta. Hoitoryhmän tehtävään naamioitunut henkilökunta suorittaa kaikki arvioinnit.

Tilastosuunnitelma ja tietojen analyysi. Satunnaistettuja ryhmiä verrataan perusominaisuuksien tasapainon suhteen käyttämällä kuvaavia tilastoja ja standardoitua eroa (eli ero keskiarvoissa tai suhteissa jaettuna yhdistetyllä keskihajonnalla). Absoluuttiset standardoidut erot, jotka ovat suurempia kuin 0,10, katsotaan epätasapainoisiksi ja vastaavat muuttujat huomioidaan kaikissa analyyseissä. Ensisijaisia ​​analyysejä muutetaan hoidontarkoitukseksi siten, että kaikki satunnaistetut potilaat, jotka saavat ainakin osan tutkimusinterventiosta, otetaan mukaan analyyseihin. Kaikki potilaat analysoidaan siinä ryhmässä, johon heidät satunnaistettiin.

Ensisijainen tavoite. Erityistavoitteen 1 osalta arvioimme PNS:n hoidon vaikutusta tavanomaiseen ja tavanomaiseen hoitoon kivun ja opioidien kulutukseen käyttämällä yhteistä hypoteesitestauskehystä. Tarkemmin sanottuna päättelemme, että PNS on tehokkaampi kuin tavallinen ja tavallinen analgesia, jos sen todetaan olevan parempi ainakin jommankumman kipupisteen tai opioidien kulutuksen suhteen, eikä huonompi, ts. ei huonompi molemmissa.

Ei-alempiarvoisuustestaus. Testaamme ensin, onko PNS:n huonompi kuin tavallisessa hoidossa kummankin tuloksen osalta käyttämällä yksisuuntaisia ​​testejä. Noninferiority deltat ovat 1 piste (huonompi) kipupisteissä ja 20 % korkeampi opioidien kulutuksessa. Ei-alempiarvoisuus arvioidaan yleisellä (yksisuuntaisella) 0,025 merkitsevyystasolla ilman säätöä kahden tuloksen testaamisen merkitsevyyskriteeriin, koska ei-alempiarvoisuus vaaditaan molemmissa tuloksissa - eli leikkaus-liitostestissä. Yhden pisteen ei-alempi delta kipupisteissä on sopiva ryhmien välisiin vertailuihin, koska se on noin puolet erosta, jota pidettäisiin kliinisesti merkityksellisenä koehenkilön sisäisissä muutoksissa: vastaanottimen toiminnan ominaiskäyräanalyysi on osoittanut, että muutokset lähtötasosta ovat vähintään 1,7 10 pisteen NRS-tutkimuksessa tunnistettiin tarkasti potilaat, jotka arvioivat parannukset "paljon parantuneeksi" tai enemmän verrattuna niihin, jotka eivät havainneet muutosta tai pahenevan kipua lievittävien toimenpiteiden jälkeen.

Arvioimme kivun pisteytyksen noninferiorityn käyttämällä yksisuuntaista t-testiä, joka sisältää yhden pisteen noninferiority-deltan. Arvioitu hoitovaikutus kivun pisteytykseen johdetaan lineaarisesta sekavaikutusten mallista, jossa tulos on potilaan "keskimääräinen" kipupistemäärä jokaiselta päivältä (1, 2, 3, 4, 7) ja interventioon kohdistuvat kiinteät vaikutukset (PNS vs. tavallinen). hoito), aika (päivät 1-7) ja lähtötason keskimääräinen kipupistemäärä ja oletetaan autoregressiivinen (AR(1)) korrelaatiorakenne saman potilaan mittausten välillä ajan kuluessa. Testaamme sitten huonolaatuisuutta 1-pyrstöisellä t-testillä, jossa osoittaja on arvioitu hoitovaikutus mallista miinus huonompi delta (1), ja nimittäjä on arvioidun hoitovaikutuksen keskivirhe. Tämä menetelmä tuottaa samanlaisia ​​tuloksia kuin ryhmien vertailu potilaiden keskiarvon perusteella näiden seitsemän päivän ajalta, mutta se on joustavampi, koska se sallii puuttuvan tiedon ja ottaa myös suoraan huomioon potilaan sisäisen korrelaation. Malli mahdollistaa lisäksi hoidon aikavuorovaikutuksen arvioinnin, mutta tämä on vain toissijaista kliinistä mielenkiintoa. Herkkyysanalyysinä lievennämme normaalisuusolettamaa ja arvioimme hoidon vaikutusta (plus non-inferiority-testi) kipupisteisiin ajan mittaan käyttämällä sekavaikutteista kvantiiliregressiomallia 1, jossa potilasta pidetään satunnaisena vaikutuksena, ja hoidon vaikutus ilmoitetaan ero mediaanikipupisteissä ja käytä samaa noninferiority deltaa 1.

Kumulatiivinen opioidien kulutus ei tyypillisesti jakaannu normaalisti, ja se on yleensä likimääräinen log-normaalijakauma, kuten pilottikokeessa. Siksi aiomme arvioida PNS:n hoidon vaikutusta tavanomaiseen hoitoon verrattuna log-muunnettuun kumulatiiviseen kulutukseen POD 7:n kautta käyttämällä lineaarista regressiomallia, jossa mukautamme kaikki epätasapainoiset perusviivamuuttujat. Arvioitua hoitovaikutusta (eli ryhmien välistä eroa) käytetään sitten noninferiority-testissä nolla- ja vaihtoehtoisten hypoteesien kanssa seuraavasti: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1,2) = 0,263 vs. HA: µ1 - µ2 < log(1,2) = 0,263, jossa µ1 ja µ2 ovat logaritmiltaan muunnetun opioidien kulutuksen keskiarvo PNS:lle ja tavanomaiselle hoidolle, vastaavasti, ja µ1 - µ2 on arvioitu PNS:n kertoimella (eli beeta) verrattuna tavanomaiseen hoitoon regressiomallissa. Mallin arvioitu hoitovaikutus on myös arvio kahden ryhmän geometristen keskiarvojen suhteesta olettaen, että kunkin ryhmän tiedot ovat log-normaalit ja ryhmien välinen vaihtelukerroin on sama.

Ylivoimatestaus. Jos sekä kivun että opioidien kulutuksesta löytyy ei-alempiarvoisuutta, testaamme kunkin tuloksen paremmuutta käyttämällä yksisuuntaisia ​​testejä samaan suuntaan. Ylivoimatestauksessa, koska paremmuus kummassakin tuloksessa riittäisi hylkäämään yhteisen nollahypoteesin (eli liitos-leikkaustestin), hallitsemme tyypin I virhettä arvoon 0,025 kahdessa tuloksessa käyttämällä Bonferroni-korjausta ja käyttämällä arvoa 0,025/ 2 = 0,0125 merkityksellisyyskriteerinä.

Toissijaiset tulokset. Käytämme lineaarista sekavaikutusmallia arvioidaksemme hoidon tehoa ajan mittaan lisätuloksille, jotka mitataan päivinä POD 1–7 (1, 2, 3, 4, 7), kuten primaarisessa analyysissä, mukaan lukien pahin kipu sekä puolustus- ja Veterans Pain Rating Scale; samoin arvioimme hoidon vaikutuksen kokonaisvakavuuteen ja kokonaishäiriöpisteisiin päivinä 3 ja 7. Herkkyysanalyyseinä käytämme myös yleistettyä ordinaalista regressiomallia jokaiselle näistä tuloksista. Yhdellä aikapisteellä (päivät 11, 18; kuukaudet 1, 4, 12) analysoituihin tuloksiin käytämme 2 otoksen t-testiä tai Wilcoxonin rank-summatestiä fysikaaliselle ja toiminnalle Brief Pain Inventory -mittarilla mitattuna (hypoteesi 3). , khi-neliöanalyysit ja t-testi Wilcoxonin rank-summatestillä kroonisen kivun esiintyvyyden ja voimakkuuden mittaamiseksi (hypoteesi 4) ja Wilcoxonin rank-summatestin elämänlaadun mittaamiseksi Maailman terveysjärjestön Life-BREF-instrumentin avulla. Analogisia regressiomalleja käytettäisiin tarpeen mukaan perustason epätasapainon säätämiseksi.

Tutkimuksen laajuinen tyypin I virheenhallinta. Käytämme rinnakkaista portinvartiointimenettelyä hallitsemaan tutkimuksen laajuista tyypin I virhettä arvossa 0,05. Tätä menettelyä varten priorisoimme opintojen tulokset 10 järjestettävään joukkoon seuraavasti:

Aseta tuloksen (tulosten) mittauksen ajoitus ^

1. Ensisijaiset tulokset POD 1-7 [Keskimääräinen kipu, opioidien kulutus]
2. Huonoin kipupistemäärä POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI-häiriön alaskaala POD3, POD7
4. Pahin kipu POD 1-11 DVPRS "Keskimääräinen kipu"
5. Pahin kipu kuukaudet 4 ja 12
6. Pahin kipu POD 18 DVPRS "Keskimääräinen kipu"
7. Pahin kipu Kuukausi 1 DVPRS "Keskimääräinen kipu"
8. Pahin kipu Kuukausi 4 DVPRS "Keskimääräinen kipu"

9. BPI-häiriön alaasteikko Kuukaudet 1, 4 ja 12 WHO-DAS

   • Muita tulosmittauksia ja aikapisteitä, kuten pienintä ja nykyistä kiputasoa (BPI:stä), pidetään tutkivina eikä niitä verrata tilastollisesti ^ kauttaaltaan, POD 1 viittaa POD 0:aan PACU:n ja POD1:n jälkeen.

Analyysi etenee tässä järjestyksessä, ja testaus etenee jokaisen "portin" kautta seuraavaan joukkoon, jos ja vain jos ainakin yksi tulos nykyisessä joukossa saavuttaa merkityksen. Jokaisen joukon merkitsevyystaso on 0,025 [jokaiselle kiinnostavalle suunnalle; ensisijaiset tulokset ovat yksipuolisia ja kaikki muut 2-puolisia] kertaa kumulatiivinen sakko edellisten sarjojen ei-merkittävistä tuloksista (eli "hylkäyksen vahvistustekijä", joka on yhtä suuri kuin edellisten sarjojen merkittävien testien osuuden kumulatiivinen tulo) . Sarjan sisällä käytetään moninkertaista vertailumenettelyä (Bonferroni- tai Holm-Bonferroni-korjaus) tyypin I virheen hallitsemiseksi sopivalla tasolla.

Hoidon vaikutuksen heterogeenisyyden arviointi. Tutkimusinterventiosta on vain vähän relevanttia aikaisempaa kokemusta ehdotetun tutkimuksen potilasjoukossa, joten ei tiedetä, olisiko jompikumpi sukupuoli vuorovaikutuksessa hoidon vaikutuksen kanssa. Siksi arvioimme ihmisille suunnattujen suositusten mukaisesti PNS:n hoidon vaikutusta kiinnostaviin ensisijaisiin tuloksiin (kipupisteisiin, opioidien kulutukseen) sukupuolen tasolla ja arvioimme vuorovaikutusta. Lisäksi arvioimme hoidon vaikutusten heterogeenisyyttä anatomisten paikkojen sisällä eri lyijyn syöttökohdissa, erityyppisissä kirurgisissa toimenpiteissä ja muiden alla lueteltujen perusominaisuuksien tasoilla. Arvioimme käsittelyn kovariaattien välistä vuorovaikutusta sopivassa tilastollisessa mallissa (eli primaarisissa analyyseissä käytetyssä mallissa). Raportoimme hoidon vaikutuksen kunkin tekijän tasolla riippumatta siitä, onko kyseessä merkittävä vuorovaikutus vai ei (P

Arvioimme hoidon vaikutuksen heterogeenisyyden seuraavien muuttujien tasoilla:

• sukupuoli (mies, nainen)
• armeija (BAMC, WAMC, WRNMMC ja NMCSD) vs. siviili (Cedars ja UCSD)
• lähtötason keskimääräinen NRS (< 4, ≥ 4)
• lähtötason DVPRS (< 5, ≥ 5)
• BPI:n perushäiriöasteikko < 20, ≥ 20)
• leikkauksen kesto (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivakaiini vs. ropivakaiini (alkuperäiseen perifeeriseen hermosalpaukseen)
• alaraajojen leikkauksiin tarkoitettu saphenoushermon salpaus (versus ei).
• leikkauskohta (olkapää, jalka, nilkka)
• kirurginen toimenpide (rotaattorimansetin korjaus, hallux valgus, nilkan artrodeesi, nilkan artroplastia)
• brachial plexus johtimia varten: johtimen sijoittelu (juurien takaosa, ylärunko, keskirunko, muu)
• iskiasjohtimet: johtojen sijoittelu (mediaaalinen, lateraalinen)
• iskiasjohtimet: johtojen sijoitus (etu-, taka-)

Puuttuvat tiedot. Vaikka pilottitutkimuksemme (UG3) tulosten perusteella on odotettavissa vain vähän puuttuvia tulostietoja, kaikista puuttuvista tiedoista tehdään yhteenveto kokonaisuudessaan ja satunnaistettujen ryhmien mukaan sekä poissaolon tunnettu/oletettu etiologia. Jos analyysin puuttuvat tiedot näyttävät puuttuvan satunnaisesti tuloksessa, joka on suunniteltu mitattavaksi vain kerran potilaalle, annamme arvot käyttämällä useita imputaatioita (käyttäen viittä imputoitua tietojoukkoa ja aggregoimalla tulokset niiden välillä), jossa kaikki puuttuvien tietopisteiden ennustamiseen käytetään muita saatavilla olevia perus- ja tulostietoja. Pitkittäisten tulosten, kuten ensisijaisen lopputuloksen kipupistemäärän, osalta, jos tiedot näyttävät suurelta osin puuttuvan satunnaisesti ja vertailukelpoisella esiintymistiheydellä ryhmien välillä, ja kaikilla potilailla on ainakin joitain ei-puutuvia tietoja, jätämme puuttuvat tiedot huomioimatta ensisijaisessa analyysissä. Jos tietystä tuloksesta puuttuisi ei-triviaali määrä tietoja (esim. > 10 prosenttia puuttuu) ja tiedot eivät yleensä näytä puuttuvan sattumanvaraisesti, harkitsisimme mallisekoitusmallin toteuttamista, jossa satunnaistettuja ryhmiä verrataan lopputuloksilla alaryhmissä, jotka on määritelty puuttuvan datan mallilla, esimerkiksi tuloksiin, jotka sitten aggregoidaan kaavoilta.

Väliaikaiset tehokkuus- ja hyödyttömyysanalyysit. Olennainen ero suunnitteluvaiheeseen verrattuna on se, että koko kokeessa teemme välianalyysit tehokkuuden ja hyödyttömyyden arvioimiseksi jokaisella 25 prosentilla suunnitellusta enimmäismäärästä. Käytämme ryhmäjärjestystä, jossa on gammakulutusfunktio8 ja gammaparametrit -4 (melko konservatiivinen) tehokkuuden vuoksi ja -2 (kohtalaisen konservatiivinen) turhuuden vuoksi. Olettaen, että vaihtoehtoiset hypoteesit pitävät paikkansa, todennäköisyys ylittää joko tehokkuuden (pääasiassa) tai hyödyttömyyden raja ensimmäisellä - neljännellä katselukerralla olisi 0,07, 0,36, 0,75 ja 1,0.

Otoskoko Perustelut ja huomiot. Toteutusvaiheen otoskokoparametrit ilmoitettiin arvioiduistamme suunnitteluvaiheessa, joka sisälsi N=31 stimulaatiopotilasta ja N=34 lumelääkepotilasta. Tätä täydellistä tutkimusta varten valitsemme otoskoon, joka ylläpitää 90 %:n kokonaistehoa 0,025:n merkitsevyystasolla (yhdensuuntaisista testeistä lähtien), jotta voidaan väittää, että interventio on tehokkaampi kuin leikkauksen jälkeisen opioiditarpeen ja kivun kontrolli NRS-kipupisteillä mitattuna. yhteisessä hypoteesien testauskehyksessämme. Suunnittelemme, että tutkimuksella on 90 % kyky havaita paremmuus kummassakin tuloksessa ja vähintään ei-alempi molemmissa. Tehoa yhteishypoteesien testaamiseen ohjaavat paremmuustestit, koska paremmuus tarvitaan vähintään yhteen kahdesta tuloksesta.

Opioidien kulutus. POD 7:n kautta tapahtuneen kumulatiivisen opioidien kulutuksen osalta pilottitutkimustiedoissamme variaatiokerroin (CV) oli 136 % (keskiarvo (SD) 17,9 ± 24,3 mg) stimulaatiopotilailla ja 109 % (keskiarvo (SD) 17,9 ± 24,3 mg) ) lumelääkepotilailla ja 142 % (keskiarvo (SD) 48 ± 68) yhteensä. Geometristen keskiarvojen suhde (97,5 % CI) pilottitutkimuksessa oli 0,20 (0,07, 0,57), mikä tarkoittaa 80 %:n havaittua suhteellista vähennystä, ja luottamusväli sisälsi niinkin pienen kuin 43 %:n pienenemisen.

Toteutusvaiheessa oletamme konservatiivisesti 150 %:n variaatiokertoimen jokaiselle ryhmälle opioidien kulutuksessa 7 päivän aikana ja suunnittelemme vähintään 40 %:n suhteellista vähennystä. Näillä olettamuksilla tarvitsemme yhteensä N = 228 potilasta, joilla on 90 %:n teho havaitakseen vähintään 40 %:n suhteellinen väheneminen (eli geometristen keskiarvojen suhde 0,60 tai enemmän) keskimääräisessä opioidinkulutuksessa kokonaisarvolla 0,025 1- hännän merkitsevyystaso (0,0125 molemmille kahdelle yksisuuntaiselle paremmuustestille). Käytämme tässä yksisuuntaisia ​​testejä, koska analyysissä testaamme paremmuutta vasta sen jälkeen, kun on havaittu, että stimulaatio ei ole huonompi kuin lumelääke. Välianalyysien mukauttamisen jälkeen vaadittu enimmäisnäytekoko on 250 (125 per ryhmä).

Otoskoon ollessa yhteensä 250, meillä olisi lisäksi 90 %:n kyky havaita opioidien kulutuksen ei-alempiarvoisuus käyttämällä geometristen keskiarvojen suhteen non-inferiority deltaa 1,2, kun oletetaan variaatiokertoimeksi 150 % ja todelliseksi keskiarvosuhteeksi 0,75 tai lisää. Skenaariossa, jolla on samat keskiarvot (suhde 1,0), meillä olisi vain noin 25 % kyky havaita huonolaatuisuus.

Kipupisteet. Pilottitutkimuksessamme havaitsimme keskimääräisen kipupisteen -1,7 (-2,5, -0,85) pienenemisen (97,5 % CI) stimulaatiossa verrattuna lumelääkkeeseen lineaarisessa sekavaikutusmallissa POD 1-7:n välillä. Havaitsimme myös ryhmän sisäisen kivun pisteytyksen standardipoikkeaman, joka vaihteli välillä 1,1-2,6 POD 1-7:n välillä ja arvot 1,1 stimulaatiolle ja 1,7 lumelääkettä potilaan keskiarvolle näiden päivien aikana. Lopuksi havaitsimme luokan sisäisen korrelaation 0,47 kipupisteiden suhteen lineaarisessa sekavaikutusmallissa POD 1-7:n välillä. Käytimme näitä alla olevia arvioita arvioidaksemme tehoa ja otoskokoa keskimääräiselle kipupisteelle toteutusvaiheessa.

Ero ryhmien välillä 1,0 keskimääräisissä kipupisteissä on pienin, jota pidettäisiin kliinisesti tärkeänä. Kun näytteen enimmäiskoko on 250, meillä on 95 % teho 0,025:n yksisuuntaisella merkitsevyystasolla (0,0125 molemmille kahdelle yksisuuntaiselle paremmuustestille) havaitaksemme 1,0:n tai suuremman eron stimulaation ja plasebon välillä keskimääräinen kipupistemäärä konservatiivisesti olettaen, että kipupistemäärän SD on 2,5 joka päivä (1, 2, 3, 4, 7) ja ICC:ksi 0,50.

Tehoa alaryhmäanalyyseihin. Suurin ero suunnittelu-/pilottivaiheeseen verrattuna on, että tässä täydellisessä kokeessa meillä on riittävästi tietoa alaryhmäanalyysien suorittamiseen ja meillä on myös valtaa havaita pienempiä hoitovaikutuksia. Esimerkiksi yhteensä 250 potilaalla meillä olisi noin 90 % kyky havaita geometristen keskiarvojen suhde 0,50 tai sitä suurempi (pienempi kuin pilottitutkimuksessa havaittiin) alaryhmissä, joiden koko on N = 125.

Yleinen merkitsevyystaso on 0,025 ensisijaiselle tavoitteelle arvioitaessa ei-alempiarvoisuutta ja paremmuutta yksisuuntaisissa testeissä ja 0,05 arvioitaessa paremmuutta toissijaisissa tuloksissa molempiin suuntiin. Kaikissa analyyseissä käytetään SAS-tilastoohjelmistoa (Cary, NC) ja East 6.0:aa (Cytel, Inc. Cambridge, MA) väliaikaista seurantaa ja otoskoon laskelmia varten.