Stimulation percutanée des nerfs périphériques guidée par ultrasons : un essai clinique pragmatique financé par le ministère de la Défense

Il s'agit d'un essai clinique pragmatique multicentrique, randomisé, quadruple masqué, contrôlé par placebo et à bras parallèles visant à déterminer les effets du SNP percutané sur l'analgésie postopératoire et les besoins en opioïdes, ainsi que sur le fonctionnement physique et émotionnel, le développement de la douleur chronique et qualité de vie continue. L'objectif spécifique principal de l'essai est de déterminer l'effet du SNP percutané sur les besoins postopératoires en opioïdes et l'analgésie après une chirurgie ambulatoire modérée à sévèrement douloureuse (dans les conditions habituelles dans lesquelles le SNP sera appliqué, ce qui en fait un "essai pragmatique" ). Les objectifs spécifiques secondaires sont de déterminer l'effet du SNP percutané sur le fonctionnement physique et émotionnel, la douleur chronique et la qualité de vie après une chirurgie ambulatoire modérée à sévèrement douloureuse.

Les caractéristiques anthropomorphiques et démographiques ainsi que les critères de référence seront enregistrés/mesurés. Les procédures chirurgicales comprendront la réparation de la coiffe des rotateurs, l'arthrodèse de la cheville, l'arthroplastie de la cheville et la correction de l'hallux valgus ("bunionectomy").

Implantation du plomb. Avant l'opération, les participants auront une sonde percutanée (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) insérée pour cibler le plexus brachial (épaule) ou le nerf sciatique (pied/cheville) sous guidage échographique. Les patients seront positionnés soit en décubitus dorsal (plexus brachial) soit en décubitus ventral (sciatique) et le site de dérivation sera préparé avec une solution de gluconate de chlorhexidine/alcool isopropylique et des champs stériles. Un transducteur à ultrasons et à réseau linéaire ou incurvé dans un manchon stérile sera utilisé pour l'implantation de la sonde.

La sonde stimulante sera insérée dans un "manchon" d'introduction puis passée à travers une papule cutanée à la lidocaïne jusqu'à environ 2 cm de l'épinèvre du nerf cible. La sonde sera connectée à un générateur d'impulsions externe ou "stimulateur" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) avec une électrode de retour de surface placée sur un membre ipsilatéral. Le courant électrique sera délivré à 100 Hz avec une intensité lentement augmentée à partir de zéro. Le réglage de l'intensité du générateur d'impulsions s'étend sur une plage de 0 (pas de courant) à 100 (maximum), indiquant une combinaison d'amplitude (0-30 mA) et de durée d'impulsion (10-133 µs). Les changements sensoriels optimaux cibleront la zone chirurgicale ; et, si des changements sensoriels se produisent à un endroit différent ou si des contractions musculaires sont induites, le stimulateur sera éteint, puis la sonde/l'introducteur avancé ou retiré et réavancé avec une trajectoire légèrement différente.

Ce processus sera répété jusqu'à ce que des changements sensoriels (souvent décrits comme un "massage agréable") soient perçus dans la zone chirurgicale. Le courant sera ramené à zéro et la sonde stimulante retirée du manchon d'introduction, laissant ce dernier in situ. Une aiguille d'introduction qui est préchargée avec la sonde sera insérée à travers le manchon. La combinaison aiguille-manchon d'introduction sera alors retirée, déployant la sonde.

La sonde sera à nouveau connectée au stimulateur pour s'assurer qu'elle ne s'est pas délogée pendant le déploiement (si c'est le cas, une nouvelle sonde sera insérée). Un adhésif de fermeture de plaie (2-octyl 2-cyanoacrylate) sera appliqué au point de sortie, un bloc connecteur attaché à la sonde à environ 2 cm du point d'entrée de la peau, l'excédent de sonde retiré avec des ciseaux stériles et le site d'entrée de la sonde recouvert avec un pansement stérile. La sonde sera connectée au stimulateur une dernière fois et les paramètres enregistrés. Le stimulateur sera retiré en laissant la sonde in situ.

Immédiatement avant la chirurgie, les participants recevront un bloc nerveux interscalène (épaule) ou poplité-sciatique (pied/cheville) guidé par échographie avec 20 ml de ropivacaïne 0,5 % ou de bupivacaïne 0,5 % (avec épinéphrine). Pour l'anesthésie chirurgicale, les participants recevront une anesthésie générale avec du propofol intraveineux ou un anesthésique volatil inhalé dans du protoxyde d'azote et de l'oxygène. Du fentanyl, de l'hydromorphone et/ou de la morphine par voie intraveineuse seront administrés en peropératoire, au besoin.

Affectation du groupe de traitement. Après confirmation de l'implantation réussie de la sonde, les participants seront répartis au hasard dans l'un des deux traitements possibles : recevoir du courant électrique (groupe expérimental) ou non (groupe simulé/contrôle). La randomisation sera stratifiée par établissement et emplacement de dérivation anatomique dans un rapport de 1: 1 et dans des tailles de bloc choisies au hasard à l'aide de listes générées par ordinateur par le groupe informatique du Department of Outcomes Research de la Cleveland Clinic. L'affectation des groupes de traitement sera transmise aux sites d'inscription via le même système Web sécurisé utilisé pour collecter et rassembler tous les résultats post-intervention (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Les générateurs d'impulsions (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) peuvent être programmés pour (1) faire passer le courant électrique ; ou (2) ne pas faire passer le courant électrique. Il est important de noter que ces 2 modes (actif et fictif) sont indiscernables en apparence, et donc les enquêteurs, les participants et tout le personnel clinique seront masqués pour l'affectation du groupe de traitement, à la seule exception étant l'individu non masqué qui a programmé le stimulateur et n'a pas été impliqué dans évaluations ultérieures des patients. Le personnel non masqué qui a programmé le générateur d'impulsions fournira l'unité programmée en position d'arrêt à l'individu interagissant avec le sujet.

Cours peropératoire. L'anesthésie chirurgicale primaire sera une anesthésie générale, une rachianesthésie ou exclusivement le(s) bloc(s) nerveux périphérique(s) préopératoire(s) à injection unique. Les anesthésiques qui sont également des analgésiques tels que la kétamine ne seront pas utilisés : le seul analgésique autorisé sera le fentanyl intraveineux, qui devrait être minime puisque tous les sujets recevront un bloc nerveux périphérique à injection unique immédiatement avant la chirurgie.

Cours postopératoire. Dans la salle de réveil après la chirurgie, les stimulateurs seront attachés aux sondes et activés. Les besoins en analgésiques pharmacologiques des salles d'opération et de réveil seront enregistrés. Les sujets seront informés qu'au cours d'un traitement actif postopératoire avec du courant électrique, les patients n'ont pas toujours les sensations ressenties lors du placement préopératoire de la sonde et une fois que le placement correct est confirmé avec des sensations confortables, des niveaux thérapeutiques de stimulation peuvent être délivrés sous le seuil (inférieur à l'intensité requise pour sensation tout en procurant un soulagement, ce qui est factuel/précis). Ce protocole garantira un essai randomisé, en double/quadruple insu, simulé/contre placebo. Le démasquage n'aura pas lieu tant que l'analyse statistique et la préparation du manuscrit ne seront pas terminées (appelé "quadruple masqué").

Avant la sortie, les sujets et leurs soignants recevront des instructions verbales et écrites, l'échelle DVPRS (échelle de douleur 0-10) et les numéros de téléphone et de téléavertisseur d'un enquêteur local disponible à tout moment pendant les deux premières semaines de traitement. Les sujets seront renvoyés chez eux avec leurs pistes in situ. Les sujets recevront également leur congé avec une ordonnance d'opioïdes oraux à libération immédiate, de préférence des comprimés d'oxycodone à 5 mg, pris pour les accès douloureux paroxystiques.

Nous tenterons de contacter les sujets le soir du POD 0 pour revoir les instructions du stimulateur, bien que cela ne soit pas toujours possible pour des raisons logistiques telles qu'une sortie tardive de la salle de réveil. Les sujets seront contactés par téléphone pour la collecte des points finaux à partir du POD 1. Le retrait de la sonde aura lieu le jour postopératoire 14 (+/- 3 jours) par les prestataires de soins. Cette procédure consiste simplement à retirer le pansement occlusif et à tirer doucement sur la sonde. Pour la résistance lors du retrait de la sonde, de la lidocaïne 1-2 % (1-10 ml) peut être infiltrée autour de la sonde pour détendre le muscle péri-sonde. Une fois l'étude terminée, les résultats seront envoyés par courrier électronique ou par le service postal des États-Unis à tous les sujets inscrits sous forme écrite en utilisant un langage non technique.

Mesures des résultats (points finaux). Nous avons sélectionné des mesures de résultats qui ont établi leur fiabilité et leur validité, avec une discordance minimale entre les évaluateurs, et qui sont recommandées pour les essais cliniques liés à la douleur par l'Organisation mondiale de la santé et l'Initiative sur les méthodes, la mesure et l'évaluation de la douleur dans les essais cliniques (IMMPACT) déclaration consensuelle. Il est important de noter que presque toutes les mesures de résultats sont des éléments de données communs du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Les points finaux seront évalués aux jours postopératoires 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 et 18 ainsi qu'aux mois 1, 4 et 12.

Antécédents démographiques et médicaux. Les sujets auront des données démographiques et anthropomorphiques collectées, y compris l'âge, le sexe, la taille, le poids, le niveau d'éducation, le statut d'emploi, l'état matrimonial et le service militaire américain (par exemple, aucun, libéré, actif). De plus, les antécédents médicaux seront recueillis. Étant donné que le trouble de stress post-traumatique (SSPT) peut être associé à la sévérité de la douleur, nous appliquerons au départ la liste de contrôle du SSPT (PCL-C), une mesure d'auto-évaluation en 20 éléments reflétant les symptômes du SSPT validée chez les militaires, les vétérans, les et les populations civiles.

Après l'opération, les paramètres chirurgicaux seront enregistrés, tels que la durée de la chirurgie, la durée du garrot (le cas échéant), l'administration d'analgésiques, l'anesthésie administrée et tout agent sédatif fourni. De plus, les points finaux de base seront mesurés pour les sujets, y compris un score de douleur au site chirurgical à l'aide de l'échelle d'évaluation numérique (NRS, 0-10).

Collecte de données. Une grande partie des données chirurgicales du jour de la chirurgie seront extraites des dossiers de santé électroniques pour tirer parti de la collecte de données qui se produit dans la prestation des soins de santé plutôt que d'exiger une collecte de données de recherche indépendante. Les données d'administration démographiques, chirurgicales et percutanées des sujets seront téléchargées depuis chaque centre d'inscription via Internet vers un serveur central sécurisé, protégé par mot de passe et crypté (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Toutes les données recueillies après le jour de l'inscription (jour postopératoire 0) - quel que soit le centre d'inscription - seront recueillies par téléphone auprès de l'Université de Californie à San Diego. Le personnel masqué pour l'affectation au groupe de traitement effectuera toutes les évaluations.

Plan statistique et analyse des données. Les groupes randomisés seront comparés pour l'équilibre sur les caractéristiques de base à l'aide de statistiques descriptives et de la différence standardisée (c'est-à-dire la différence des moyennes ou des proportions divisée par l'écart type regroupé). Les différences standardisées absolues supérieures à 0,10 seront considérées comme déséquilibrées et les variables correspondantes prises en compte pour ajustement dans toutes les analyses. Les analyses primaires seront modifiées en intention de traiter, de sorte que tous les patients randomisés qui reçoivent au moins une partie de l'intervention de l'étude seront inclus dans les analyses. Tous les patients seront analysés dans le groupe auquel ils ont été randomisés.

Objectif principal. Pour l'objectif spécifique 1, nous estimerons l'effet du traitement du SNP par rapport aux soins habituels et coutumiers sur la douleur et la consommation d'opioïdes à l'aide d'un cadre de test d'hypothèses conjoint. Plus précisément, nous conclurons que le SNP est plus efficace que l'analgésie habituelle et habituelle s'il s'avère supérieur sur au moins un des scores de douleur ou de consommation d'opioïdes et non pire, c'est-à-dire non inférieur, sur les deux.

Test de non-infériorité. Nous allons d'abord tester la non-infériorité du SNP par rapport aux soins habituels sur chacun des deux résultats en utilisant des tests unilatéraux. Les deltas de non-infériorité seront de 1 point (pire) dans le score de douleur et de 20 % plus élevés dans la consommation d'opioïdes. La non-infériorité sera évaluée au niveau de signification global (unilatéral) de 0,025 sans ajustement du critère de signification pour tester deux résultats puisque la non-infériorité est requise pour les deux résultats - c'est-à-dire un test d'intersection-union. Un delta de non-infériorité de 1 point dans le score de douleur est approprié pour les comparaisons entre groupes car c'est environ la moitié de la différence qui serait considérée comme cliniquement pertinente pour les changements intra-sujet : l'analyse de la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur a démontré que des changements par rapport au départ d'au moins 1,7 le long d'un SNIR en 10 points a identifié avec précision les patients qui ont évalué les améliorations comme "très améliorées" ou plus, par rapport à ceux qui n'ont perçu aucun changement ou aggravation à la suite d'interventions analgésiques.

Nous évaluerons la non-infériorité sur le score de douleur à l'aide d'un test t unilatéral qui intègre le delta de non-infériorité de 1 point. L'effet estimé du traitement pour le score de douleur sera dérivé d'un modèle linéaire à effets mixtes avec le résultat du score de douleur "moyen" du patient pour chaque jour (1, 2, 3, 4, 7), avec des effets fixes pour l'intervention (PNS vs habituel soins), le temps (jours 1 à 7) et le score de douleur moyen de base, et en supposant une structure de corrélation autorégressive (AR (1)) entre les mesures sur le même patient au fil du temps. Nous testerons ensuite la non-infériorité avec un test t unilatéral dans lequel le numérateur est l'effet de traitement estimé à partir du modèle moins le delta de non-infériorité (1), et le dénominateur est l'erreur type de l'effet de traitement estimé. Cette méthode donnera des résultats similaires à la comparaison de groupes sur la moyenne des patients sur ces sept jours, mais est plus flexible car elle permet les données manquantes et tient également compte directement de la corrélation au sein du patient. Le modèle permet en outre d'évaluer l'interaction traitement-temps, mais cela n'aura qu'un intérêt clinique secondaire. En tant qu'analyse de sensibilité, nous allons assouplir l'hypothèse de normalité et évaluer l'effet du traitement (plus le test de non-infériorité) sur le score de douleur au fil du temps à l'aide d'un modèle de régression quantile à effets mixtes 1 dans lequel nous considérons le patient comme un effet aléatoire, rapportons l'effet du traitement comme le différence dans les scores de douleur médians et utiliser le même delta de non-infériorité de 1.

La consommation cumulée d'opioïdes n'est généralement pas distribuée normalement et se rapproche généralement d'une distribution log-normale, comme dans l'essai pilote. Nous prévoyons donc d'évaluer l'effet du traitement du SNP par rapport aux soins habituels sur la consommation cumulée transformée en log jusqu'au POD 7 à l'aide d'un modèle de régression linéaire dans lequel nous ajustons toutes les variables de base déséquilibrées. L'effet de traitement estimé (c'est-à-dire la différence entre les groupes) sera ensuite utilisé dans un test de non-infériorité avec des hypothèses nulles et alternatives comme : H0 : µ1 - µ2 ≥ log(1,2) = 0,263 contre HA : µ1 - µ2 < log(1,2) = 0,263, où µ1 et µ2 sont les moyennes de la consommation d'opioïdes transformées en log pour le SNP et les soins habituels, respectivement, et µ1 - µ2 est estimé par le coefficient (c'est-à-dire bêta) pour le SNP par rapport aux soins habituels dans le modèle de régression. L'effet de traitement estimé dans le modèle sera également une estimation du rapport des moyennes géométriques pour les deux groupes, en supposant que les données pour chaque groupe sont log-normales avec un coefficient de variation similaire entre les groupes.

Test de supériorité. Si la non-infériorité est trouvée à la fois sur la douleur et la consommation d'opioïdes, nous testerons la supériorité sur chaque résultat en utilisant des tests unilatéraux dans la même direction. Pour les tests de supériorité, étant donné que la supériorité sur l'un ou l'autre résultat serait suffisante pour rejeter l'hypothèse nulle conjointe (c'est-à-dire un test d'union-intersection), nous contrôlerons l'erreur de type I à 0,025 sur les 2 résultats en utilisant une correction de Bonferroni et en utilisant 0,025/ 2=0,0125 comme critère d'importance.

Résultats secondaires. Nous utiliserons un modèle linéaire à effets mixtes pour évaluer l'effet du traitement au fil du temps pour des résultats supplémentaires mesurés aux jours POD 1 à 7 (1, 2, 3, 4, 7), comme dans l'analyse principale, y compris la pire douleur et la Défense et Échelle d'évaluation de la douleur des vétérans ; de même, nous évaluerons l'effet du traitement sur le score total de gravité et le score total d'interférence aux jours 3 et 7. Comme analyses de sensibilité, nous utiliserons également un modèle de régression ordinale généralisé pour chacun de ces résultats. Pour les résultats analysés à un moment donné (jours 11, 18 ; mois 1, 4, 12), nous utiliserons le test t à 2 échantillons ou le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour la physique et le fonctionnement, tels que mesurés par le Brief Pain Inventory (Hypothèse 3) , analyses du chi carré et test t du test de la somme des rangs de Wilcoxon pour l'incidence et l'intensité de la douleur chronique, respectivement (hypothèse 4), et test de la somme des rangs de Wilcoxon pour la mesure de la qualité de vie par l'instrument BREF de qualité de vie de l'Organisation mondiale de la santé. Des modèles de régression analogues seraient utilisés, au besoin, pour corriger le déséquilibre de base.

Contrôle des erreurs de type I à l'échelle de l'étude. Nous utiliserons une procédure de contrôle d'accès parallèle pour contrôler l'erreur de type I à l'échelle de l'étude à 0,05. Pour cette procédure, nous priorisons a priori les résultats de l'étude en 10 ensembles ordonnés, comme suit :

Définir le calendrier de mesure des résultats ^

1. Principaux critères de jugement POD 1-7 [douleur moyenne, consommation d'opioïdes]
2. Pire score de douleur POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. Sous-échelle d'interférence BPI POD3, POD7
4. Pire douleur POD 1-11 DVPRS " Douleur moyenne "
5. Pire douleur Mois 4 et 12
6. Pire douleur POD 18 DVPRS " Douleur moyenne "
7. Pire douleur Mois 1 DVPRS " Douleur moyenne "
8. Pire douleur Mois 4 DVPRS " Douleur moyenne "

9. Sous-échelle d'interférence BPI Mois 1, 4 et 12 WHO-DAS "

   • Des mesures de résultats supplémentaires et des points temporels, tels que les niveaux de douleur minimum et actuel (à partir du BPI) seront considérés comme exploratoires et non comparés statistiquement ^ tout au long, POD 1 se réfère à POD 0 après PACU à POD1

L'analyse se déroulera dans cet ordre et les tests passeront par chaque "porte" jusqu'à l'ensemble suivant si et seulement si au moins un résultat dans l'ensemble actuel atteint une signification. Le niveau de signification pour chaque ensemble sera de 0,025 [pour chaque direction d'intérêt ; les résultats primaires étant unilatéraux et tous les autres bilatéraux] fois une pénalité cumulée pour les résultats non significatifs dans les ensembles précédents (c'est-à-dire un "facteur de gain de rejet" égal au produit cumulé de la proportion de tests significatifs dans les ensembles précédents) . Au sein d'un ensemble, une procédure de comparaison multiple (correction de Bonferroni ou de Holm-Bonferroni) sera utilisée selon le cas pour contrôler l'erreur de type I au niveau approprié.

Évaluation de l'hétérogénéité des effets du traitement. Il y a peu d'expérience antérieure pertinente avec l'intervention à l'étude dans la population de patients de l'investigation proposée, on ne sait donc pas si l'un ou l'autre sexe interagirait avec l'effet du traitement. Par conséquent, conformément aux recommandations des sujets humains, nous évaluerons l'effet du traitement du SNP sur les principaux résultats d'intérêt (score de douleur, consommation d'opioïdes) selon les niveaux de sexe, et évaluerons l'interaction. En outre, nous évaluerons l'hétérogénéité de l'effet du traitement au sein des emplacements anatomiques sur les différents sites d'insertion de la sonde, sur les types d'interventions chirurgicales et sur les niveaux d'autres caractéristiques de base, comme indiqué ci-dessous. Nous évaluerons l'interaction traitement par covariable dans le modèle statistique approprié (c'est-à-dire le modèle utilisé dans les analyses primaires). Nous rapporterons l'effet du traitement dans les niveaux de chaque facteur, qu'il y ait ou non une interaction significative (P

Nous évaluerons l'hétérogénéité de l'effet du traitement à travers les niveaux des variables suivantes :

• sexe (masculin, féminin)
• militaires (BAMC, WAMC, WRNMMC et NMCSD) vs civils (Cedars et UCSD)
• NRS moyen de base (< 4, ≥ 4)
• DVPRS de base (< 5, ≥ 5)
• échelle d'interférence de base du BPI < 20, ≥ 20)
• durée de la chirurgie (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivacaïne vs ropivacaïne (pour le bloc nerveux périphérique initial)
• bloc du nerf saphène (versus pas) pour les chirurgies des membres inférieurs
• site chirurgical (épaule, pied, cheville)
• intervention chirurgicale (réparation de la coiffe des rotateurs, hallux valgus, arthrodèse de la cheville, arthroplastie de la cheville)
• pour les sondes du plexus brachial : positionnement des sondes (postérieur aux racines, tronc supérieur, tronc moyen, autre)
• pour les dérivations sciatiques : positionnement des dérivations (médial, latéral)
• pour les dérivations sciatiques : positionnement des dérivations (antérieur, postérieur)

Données manquantes. Bien que, sur la base des résultats de notre étude pilote (UG3), très peu de données manquantes sur les résultats soient attendues, toutes les données manquantes seront résumées globalement et par groupe randomisé avec l'étiologie connue/présumée de l'absence. Si les données manquantes pour une analyse semblent manquer au hasard pour un résultat qui n'est conçu pour être mesuré qu'une seule fois pour un patient, nous attribuerons des valeurs en utilisant l'imputation multiple (en utilisant 5 ensembles de données imputés et en agrégeant les résultats entre eux) dans lequel tous d'autres données de référence et de résultats disponibles seront utilisées pour prédire le(s) point(s) de données manquant(s). Pour les résultats longitudinaux tels que le score de douleur du résultat principal, si les données semblent largement manquantes au hasard et avec une fréquence comparable entre les groupes, et que tous les patients ont au moins certaines données non manquantes, nous ignorerons les données manquantes pour l'analyse principale. S'il y avait une quantité non triviale de données manquantes (par exemple, > 10 % manquantes) pour un résultat particulier, et que les données ne semblaient pas en général manquer au hasard, nous envisagerions de mettre en œuvre une approche de modèle de mélange de modèles dans laquelle les groupes randomisés sont comparés sur les résultats au sein de sous-groupes définis par le modèle de données manquantes, par exemple, avec des résultats ensuite agrégés à travers les modèles.

Analyses intermédiaires de l'efficacité et de la futilité. Une différence substantielle par rapport à la phase de planification est que dans l'essai complet, nous effectuerons des analyses intermédiaires pour évaluer l'efficacité et la futilité à chaque tranche de 25 % de l'inscription maximale prévue. Nous utiliserons une conception séquentielle de groupe avec une fonction de dépense gamma8 et des paramètres gamma de -4 (assez conservateur) pour l'efficacité et de -2 (modérément conservateur) pour la futilité. En supposant que les hypothèses alternatives étaient vraies, la probabilité de franchir une limite d'efficacité (principalement) ou de futilité du premier au quatrième regard serait de 0,07, 0,36, 0,75 et 1,0, respectivement.

Taille de l'échantillon Justification et considérations. Les paramètres de taille d'échantillon pour la phase de mise en œuvre ont été informés de nos estimations dans la phase de planification qui comprenait N = 31 patients sous stimulation et N = 34 patients sous placebo. Pour cet essai complet, nous avons choisi une taille d'échantillon qui maintiendra une puissance globale de 90 % au niveau de signification de 0,025 (depuis les tests unilatéraux) pour affirmer que l'intervention est plus efficace que le contrôle sur les besoins postopératoires en opioïdes et la douleur mesurée par le score de douleur NRS dans notre cadre de test d'hypothèses conjointes. Nous prévoyons que l'étude aura une puissance de 90 % pour détecter la supériorité sur l'un ou l'autre des résultats et au moins la non-infériorité sur les deux. La puissance des tests d'hypothèses conjointes sera déterminée par les tests de supériorité puisque la supériorité est nécessaire pour au moins 1 des 2 résultats.

Consommation d'opioïdes. Pour la consommation cumulée d'opioïdes jusqu'au POD 7, les données de notre étude pilote avaient un coefficient de variation (CV) de 136 % (moyenne (ET) de 17,9 ± 24,3 mg) pour les patients sous stimulation, 109 % (moyenne (ET) de 17,9 ± 24,3 mg ) pour les patients sous placebo, et 142 % (moyenne (ET) de 48 ± 68) dans l'ensemble. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 97,5 %) dans l'étude pilote était de 0,20 (0,07 ; 0,57), pour une réduction relative observée de 80 %, avec un intervalle de confiance incluant une réduction aussi faible que 43 %.

Pour la phase de mise en œuvre, nous supposons de manière prudente un coefficient de variation de 150 % pour chaque groupe dans la consommation d'opioïdes pendant 7 jours et prévoyons une réduction relative d'au moins 40 %. Avec ces hypothèses, nous aurons besoin d'un total de N = 228 patients pour avoir une puissance de 90 % pour détecter une réduction relative de 40 % ou plus (c'est-à-dire un rapport des moyennes géométriques de 0,60 ou plus) de la consommation moyenne d'opioïdes à 0,025 1- seuil de signification unilatéral (0,0125 pour chacun des deux tests de supériorité unilatéral). Nous utilisons ici des tests unilatéraux car dans l'analyse, nous ne testerons la supériorité qu'après que la non-infériorité de la stimulation par rapport au placebo ait été trouvée. Après ajustement pour les analyses intermédiaires, la taille totale maximale requise de l'échantillon est de 250 (125 par groupe).

Avec une taille d'échantillon de 250 au total, nous aurions en outre une puissance de 90 % pour détecter la non-infériorité dans la consommation d'opioïdes en utilisant un delta de non-infériorité de 1,2 pour le rapport des moyennes géométriques après avoir supposé un coefficient de variation de 150 % et un vrai rapport des moyennes de 0,75 ou Suite. Pour un scénario à moyennes égales (rapport de 1,0), nous n'aurions qu'environ 25 % de puissance pour détecter la non-infériorité.

Score de douleur. Dans notre étude pilote, nous avons observé une réduction de la moyenne (IC à 97,5 %) du score de douleur moyen de -1,7 (-2,5, -0,85) en stimulation par rapport au placebo dans le modèle linéaire à effets mixtes sur les POD 1 à 7. Nous avons également observé un écart type au sein du groupe du score de douleur allant de 1,1 à 2,6 sur les POD 1 à 7, et des valeurs de 1,1 pour la stimulation et de 1,7 pour le placebo pour la moyenne des patients au cours de ces jours. Enfin, nous avons observé une corrélation intraclasse de 0,47 pour le score de douleur dans le modèle linéaire à effets mixtes sur les POD 1-7. Nous avons utilisé ces estimations ci-dessous pour évaluer la puissance et la taille de l'échantillon pour le score de douleur moyen de la phase de mise en œuvre.

Une différence entre les groupes de 1,0 dans le score moyen de douleur est la plus petite qui serait considérée comme cliniquement importante. Avec une taille d'échantillon totale maximale de 250, nous aurons une puissance de 95 % au niveau de signification unilatéral global de 0,025 (0,0125 pour chacun des deux tests unilatéral de supériorité) pour détecter une différence de 1,0 ou plus entre la stimulation et le placebo sur score moyen de douleur en supposant de manière prudente un écart-type de 2,5 pour le score de douleur à chaque jour (1, 2, 3, 4, 7) et un ICC de 0,50.

Puissance pour les analyses de sous-groupes. Une différence principale par rapport à la phase de planification/pilote est que dans cet essai complet, nous aurons suffisamment de données pour effectuer les analyses de sous-groupes et nous aurons également le pouvoir de détecter des effets de traitement plus faibles. Par exemple, avec 250 patients au total, nous aurions une puissance d'environ 90 % pour détecter un rapport des moyennes géométriques de 0,50 ou plus (inférieur à celui observé dans l'étude pilote) dans les sous-groupes de taille N = 125.

Le niveau de signification global sera de 0,025 pour l'objectif principal lors de l'évaluation de la non-infériorité et de la supériorité dans les tests unilatéraux, et de 0,05 lors de l'évaluation de la supériorité sur les résultats secondaires dans les deux sens. Le logiciel statistique SAS (Cary, NC) sera utilisé pour toutes les analyses, et East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) pour la surveillance intermédiaire et les calculs de la taille de l'échantillon.