Ultraljudsstyrd perkutan perifer nervstimulering: en pragmatisk klinisk prövning finansierad av försvarsdepartementet

Detta är en multicenter, randomiserad, fyrdubbelmaskerad, placebokontrollerad, pragmatisk klinisk prövning med parallella armar för att fastställa effekterna av perkutan PNS på postoperativ analgesi och opioidbehov, såväl som fysisk och emotionell funktion, utveckling av kronisk smärta och pågående livskvalitet. Det primära specifika syftet med studien är att bestämma effekten av perkutan PNS på postoperativa opioidbehov och smärtlindring efter måttlig till allvarligt smärtsam ambulatorisk operation (under de vanliga förhållanden under vilka PNS kommer att appliceras, vilket gör detta till en "pragmatisk prövning" ). Sekundära specifika mål är att bestämma effekten av perkutan PNS på fysisk och emotionell funktion, kronisk smärta och livskvalitet efter måttlig till allvarligt smärtsam ambulatorisk operation.

Antropomorfa och demografiska egenskaper såväl som utgångspunkter kommer att registreras/mätas. Kirurgiska ingrepp kommer att inkludera reparation av rotatorcuff, fotledsartrodes, fotledsplastik och hallux valgus-korrigering ("bunionektomi").

Blyimplantation. Preoperativt kommer deltagarna att ha en perkutant ledning (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) införd för att rikta in sig på plexus brachialis (axeln) eller ischiasnerven (fot/fotled) under ultraljudsledning. Patienterna kommer att placeras antingen liggande (plexus brachialis) eller liggande (ischias) och få ledningsstället förberett med klorhexidinglukonat/isopropylalkohollösning och sterila draperier. En ultraljudsgivare och linjär eller krökt array-givare i en steril hylsa kommer att användas för elektrodimplantation.

Den stimulerande sonden kommer att föras in i en introducer-"hylsa" och sedan passera genom en lidokainhud till cirka 2 cm från målnervens epineurium. Sonden kommer att anslutas till en extern pulsgenerator eller "stimulator" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) med en ytreturelektrod placerad på en ipsilateral lem. Elektrisk ström kommer att levereras vid 100 Hz med intensiteten långsamt ökad från noll. Pulsgeneratorns intensitetsinställning spänner över ett område från 0 (ingen ström) till 100 (maximalt), vilket indikerar en kombination av amplitud (0-30 mA) och pulslängd (10-133 µs). De optimala sensoriska förändringarna kommer att riktas mot det kirurgiska området; och om sensoriska förändringar inträffar på ett annat ställe eller muskelsammandragningar induceras, kommer stimulatorn att stängas av och sedan proben/införaren avanceras eller dras tillbaka och återavanceras med en något annan bana.

Denna process kommer att upprepas tills sensoriska förändringar (ofta beskrivs som en "behaglig massage") uppfattas i operationsområdet. Strömmen kommer att minskas till noll och den stimulerande sonden dras tillbaka från införingshylsan och lämnar den senare på plats. En införingsnål som är förladdad med ledningen kommer att föras in genom hylsan. Den introducerande nål-hylsa-kombinationen kommer sedan att dras tillbaka, varvid elektroden distribueras.

Elektroden kommer igen att anslutas till stimulatorn för att säkerställa att elektroden inte lossnade under utplaceringen (om så är fallet kommer en ny elektrod att sättas in). Sårförslutningslim (2-oktyl-2-cyanoakrylat) kommer att appliceras på utgångspunkten, ett kopplingsblock fästs på elektroden cirka 2 cm från hudens ingångspunkt, överskottet av ledningen tas bort med en steril sax och ledningens ingångsställe täcks med ett sterilt förband. Ledningen kommer att anslutas till stimulatorn en sista tid och inställningar registreras. Stimulatorn tas bort och ledningen lämnas kvar på plats.

Omedelbart före operationen kommer deltagarna att få en ultraljudsstyrd singelinjektion interscalene (axel) eller popliteal-ischias (fot/fotled) nervblockad med 20 mL ropivakain 0,5 % eller bupivakain 0,5 % (med epinefrin). För kirurgisk anestesi kommer deltagarna att få en allmänbedövning med intravenös propofol eller inhalerat flyktigt bedövningsmedel i dikväveoxid och syre. Intravenös fentanyl, hydromorfon och/eller morfin kommer att administreras intraoperativt vid behov.

Behandlingsgruppsuppgift. Efter bekräftelse på framgångsrik elektrodimplantation kommer deltagarna att slumpmässigt fördelas till en av två möjliga behandlingar: att få antingen elektrisk ström (experimentell grupp) eller inte (sham/kontrollgrupp). Randomisering kommer att stratifieras efter institution och anatomisk ledningsplats i förhållandet 1:1 och i slumpmässigt valda blockstorlekar med hjälp av datorgenererade listor av informatikgruppen vid Institutionen för resultatforskning vid Cleveland Clinic. Behandlingsgruppsuppdrag kommer att överföras till inskrivningsplatserna via samma säkra webbaserade system som används för att samla in och sammanställa alla resultat efter intervention (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Pulsgeneratorerna (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) kan programmeras att antingen (1) passera elektrisk ström; eller (2) inte passera elektrisk ström. Viktigt är att dessa två lägen (aktiva och skenbara) inte kan särskiljas till utseendet, och därför kommer utredare, deltagare och all klinisk personal att maskeras till behandlingsgruppsuppdrag, med det enda undantaget är den omaskerade individen som programmerade stimulatorn och inte var involverad i efterföljande patientbedömningar. Den omaskerade personalen som programmerade pulsgeneratorn kommer att tillhandahålla den programmerade enheten i avstängt läge till individen som interagerar med motivet.

Intraoperativ kurs. Det primära kirurgiska anestetikumet kommer att vara en allmänbedövning, spinalbedövning eller uteslutande det/de preoperativa perifera nervblocket/nerven med en injektion. Anestetika som också är analgetika som ketamin kommer inte att användas: det enda tillåtna smärtstillande medlet kommer att vara intravenös fentanyl, vilket förväntas vara minimalt eftersom alla försökspersoner kommer att få ett perifert nervblock med en enda injektion omedelbart före operationen.

Postoperativ kurs. Inom återhämtningsrummet efter operationen kommer stimulatorerna att fästas på elektroderna och aktiveras. Farmakologiska analgetiska krav på operations- och återhämtningsrum kommer att registreras. Försökspersonerna kommer att informeras om att under postoperativ behandling med elektrisk ström har patienterna inte alltid de känslor som upplevs under preoperativ elektrodplacering och när korrekt placering har bekräftats med bekväma förnimmelser kan terapeutiska stimuleringsnivåer levereras under tröskeln (under den intensitet som krävs för känsla och ändå ge lindring, vilket är sakligt/exakt). Detta protokoll säkerställer en randomiserad, dubbel-/fyrdubbelmaskerad, sken-/placebokontrollerad studie. Avmaskering kommer inte att ske förrän statistisk analys och manuskriptförberedelser är klara (kallas "fyrdubbel maskerad").

Före utskrivningen kommer försökspersonerna och deras vårdare att få muntliga och skriftliga instruktioner, DVPRS-skalan (smärtskala 0-10) och telefon- och personsökarnummer till en lokal utredare som alltid är tillgängliga under de första två veckorna av behandlingen. Försökspersonerna kommer att skrivas ut hem med sina ledningar på plats. Försökspersonerna kommer också att skrivas ut med recept på oral opioid med omedelbar frisättning, helst oxikodon 5 mg tabletter, som tas mot genombrottssmärta.

Vi kommer att försöka kontakta försökspersoner på kvällen den POD 0 för att granska stimulatorinstruktioner, även om det inte alltid är möjligt på grund av logistiska skäl som en sen utskrivning från återhämtningsrummet. Försökspersoner kommer att kontaktas per telefon för slutpunktsinsamling med början på POD 1. Borttagning av bly kommer att ske på postoperativ dag 14 (+/- 3 dagar) av vårdgivare. Denna procedur innefattar att helt enkelt ta bort det ocklusiva förbandet och försiktigt dra i ledningen. För motstånd under blyavdraget kan lidokain 1-2 % (1-10 ml) infiltreras runt ledningen för att slappna av i peri-leadmuskeln. Efter avslutad studie kommer resultaten att skickas elektroniskt eller av United States Postal Service till alla inskrivna ämnen i skriftlig form med användning av icke-tekniska språk.

Resultatmätningar (slutpunkter). Vi har valt utfallsmått som har etablerat tillförlitlighet och validitet, med minimal diskordans mellan bedömare, och som rekommenderas för smärtrelaterade kliniska prövningar av Världshälsoorganisationen och initiativet för metoder, mätning och smärtbedömning i kliniska prövningar (IMMPACT) konsensus uttalande. Viktigt är att nästan alla utfallsmått är vanliga dataelement från National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Slutpunkter kommer att utvärderas på postoperativa dagarna 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 och 18 samt månaderna 1, 4 och 12.

Demografisk och medicinsk historia. Försökspersonerna kommer att samla in demografiska och antropomorfa data inklusive ålder, kön, längd, vikt, utbildningsnivå, anställningsstatus, civilstånd och amerikansk militärtjänst (t.ex. ingen, utskriven, aktiv). Dessutom kommer sjukdomshistoriken att samlas in. Eftersom posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) kan vara associerat med smärtans svårighetsgrad, kommer vi vid baslinjen att tillämpa PTSD-checklistan (PCL-C), en självrapporteringsåtgärd på 20 punkter som återspeglar symtom på PTSD validerad inom militär, veteran, och civilbefolkningen.

Postoperativt kommer kirurgiska slutpunkter att registreras såsom operationens varaktighet, tourniquets varaktighet (om tillämpligt), smärtstillande administrering, administrerat bedövningsmedel och eventuella lugnande medel som tillhandahålls. Dessutom kommer försökspersonerna att få baslinjeslutpunkter mätta inklusive ett smärtpoäng på operationsstället med hjälp av den numeriska betygsskalan (NRS, 0-10).

Datainsamling. Mycket av operationsdata från operationsdagen kommer att extraheras från elektroniska journaler för att utnyttja datainsamling som sker inom hälso- och sjukvården snarare än att kräva oberoende forskningsdatainsamling. Demografisk, kirurgisk och perkutan PNS-administrationsdata kommer att laddas upp från varje inskrivningscenter via Internet till en säker, lösenordsskyddad, krypterad central server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). All datainsamling efter inskrivningsdagen (postoperativ dag 0) – oavsett inskrivningscentrum – kommer att samlas in per telefon från University of California San Diego. Personal maskerad till behandlingsgruppsuppdrag kommer att utföra alla bedömningar.

Statistisk plan och dataanalys. Randomiserade grupper kommer att jämföras för balans på baslinjeegenskaper med hjälp av beskrivande statistik och den standardiserade skillnaden (dvs skillnad i medelvärde eller proportioner dividerat med poolad standardavvikelse). Absoluta standardiserade skillnader större än 0,10 kommer att betraktas som obalanserade och motsvarande variabler beaktas för justering i alla analyser. Primära analyser kommer att modifieras intention-to-treat, så att alla randomiserade patienter som får åtminstone en del av studieinterventionen kommer att inkluderas i analyserna. Alla patienter kommer att analyseras i gruppen som de randomiserades till.

Primärt mål. För specifikt mål 1 kommer vi att uppskatta behandlingseffekten av PNS kontra vanlig och sedvanlig vård på smärta och opioidkonsumtion med hjälp av ett ramverk för testning av gemensamma hypoteser. Specifikt kommer vi att dra slutsatsen att PNS är effektivare än vanligt och vanlig analgesi om den visar sig vara överlägsen på minst en av smärtpoäng eller opioidkonsumtion och inte sämre, d.v.s. noninferior, på båda.

Noninferiority Testing. Vi kommer först att testa för noninferiority av PNS till vanlig vård på vart och ett av de två resultaten med 1-tailed test. Noninferiority deltas kommer att vara 1 poäng (sämre) i smärtpoäng och 20% högre i opioidkonsumtion. Noninferioritet kommer att bedömas på den övergripande (1-tailed) signifikansnivån 0,025 utan justering av signifikanskriteriet för att testa två utfall eftersom noninferioritet krävs för båda utfallen - d.v.s. ett intersection-union-test. Ett noninferioritetsdelta på 1 poäng i smärtpoäng är lämpligt för jämförelser mellan grupper eftersom det är ungefär hälften av skillnaden som skulle anses vara kliniskt relevant för förändringar inom individen: analys av mottagarens funktionskarakteristiska kurva har visat att förändringar från baslinjen på minst 1,7 längs en 10-punkts NRS exakt identifierade patienter som bedömde förbättringar som "mycket förbättrade" eller mer, jämfört med de som inte upplevde någon förändring eller försämring efter analgetiska ingrepp.

Vi kommer att bedöma noninferiority på smärtpoäng med hjälp av ett 1-tailed t-test som inkluderar noninferiority-deltatet på 1 poäng. Den uppskattade behandlingseffekten för smärtpoäng kommer att härledas från en linjär blandad effektmodell med resultatet av patientens "genomsnittliga" smärtpoäng för varje dag (1,2,3,4,7), med fasta effekter för intervention (PNS vs. vård), tid (dag 1 till 7) och genomsnittlig smärtpoäng vid baslinjen, och antagande av en autoregressiv (AR(1)) korrelationsstruktur bland mätningarna på samma patient över tid. Vi kommer sedan att testa för noninferioritet med ett 1-tailed t-test där täljaren är den uppskattade behandlingseffekten från modellen minus noninferioritetsdeltatet (1), och nämnaren är standardfelet för den uppskattade behandlingseffekten. Denna metod kommer att ge resultat som liknar att jämföra grupper på patientens medelvärde under dessa sju dagar, men är mer flexibel eftersom den tillåter saknade data och också direkt står för korrelationen inom patienten. Modellen tillåter vidare att bedöma interaktionen mellan behandling och tid, men detta kommer endast att vara av sekundärt kliniskt intresse. Som en sensitivitetsanalys kommer vi att slappna av normalitetsantagandet och bedöma behandlingseffekten (plustest för noninferiority) på smärtpoäng över tid med hjälp av en kvantilregressionsmodell med blandade effekter 1 där vi betraktar patienten som en slumpmässig effekt, rapporterar behandlingseffekten som skillnad i median smärtpoäng och använd samma noninferiority delta på 1.

Kumulativ opioidkonsumtion är vanligtvis inte normalfördelad, och ungefärligen ungefär en log-normalfördelning, som i pilotförsöket. Vi planerar därför att bedöma behandlingseffekten av PNS kontra vanlig vård på den log-transformerade kumulativa konsumtionen genom POD 7 med hjälp av en linjär regressionsmodell där vi justerar för eventuella obalanserade baslinjevariabler. Den uppskattade behandlingseffekten (dvs skillnad mellan grupper) kommer sedan att användas i ett noninferioritetstest med noll och alternativa hypoteser som: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1.2) = 0,263 kontra HA: µ1 - µ2 < log(1.2) = 0,263, där µ1 och µ2 är medel för log-transformerad opioidkonsumtion för PNS respektive vanlig vård, och µ1 - µ2 uppskattas av koefficienten (dvs. beta) för PNS kontra vanlig vård i regressionsmodellen. Den uppskattade behandlingseffekten i modellen kommer också att vara en uppskattning av förhållandet mellan geometriska medelvärden för de två grupperna, förutsatt att data för varje grupp är lognormala med liknande variationskoefficient mellan grupperna.

Överlägsenhetstestning. Om noninferiority hittas på både smärta och opioidkonsumtion kommer vi att testa för överlägsenhet på varje resultat med 1-tailed test i samma riktning. För överlägsenhetstestning, eftersom överlägsenhet på båda utfallen skulle vara tillräcklig för att förkasta den gemensamma nollhypotesen (dvs. ett unionsskärningstest), kommer vi att kontrollera typ I-felet vid 0,025 över de två resultaten genom att använda en Bonferroni-korrigering och använda 0,025/ 2=0,0125 som signifikanskriteriet.

Sekundära resultat. Vi kommer att använda en linjär blandad effektmodell för att bedöma behandlingseffekten över tid för ytterligare utfall mätt på dagarna POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), som i den primära analysen, inklusive värsta smärta och försvars- och Veterans Pain Rating Scale; på samma sätt kommer vi att bedöma behandlingseffekten på total allvarlighetsgrad och total interferenspoäng på dag 3 och 7. Som känslighetsanalyser kommer vi också att använda en generaliserad ordinal regressionsmodell för vart och ett av dessa utfall. För resultat analyserade vid en enstaka tidpunkt (dagar 11, 18; månader 1, 4, 12) kommer vi att använda t-test med 2 prov eller Wilcoxon ranksummetest för fysisk och funktion mätt med Brief Pain Inventory (hypotes 3) , chi-kvadratanalyser och t-test av Wilcoxon rangsummetest för incidens och intensitet av kronisk smärta, respektive (hypotes 4), och Wilcoxon rangsummetest för livskvalitetsmätning av World Health Organization Quality of Life-BREF Instrument. Analoga regressionsmodeller skulle användas vid behov för att justera för baslinjeobalans.

Studieomfattande typ I-felkontroll. Vi kommer att använda en parallell gatekeeping-procedur för att kontrollera det studieomfattande typ I-felet vid 0,05. För denna procedur prioriterar vi på förhand studieresultaten i 10 ordnade uppsättningar, enligt följande:

Ställ in resultatmätningstid ^

1. Primära utfall POD 1-7 [Genomsnittlig smärta, opioidkonsumtion]
2. Värsta smärtpoäng POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI interferens subskala POD3, POD7
4. Värsta smärtan POD 1-11 DVPRS " Genomsnittlig smärta "
5. Värsta smärtan Månad 4 och 12
6. Värsta smärtan POD 18 DVPRS "Average pain"
7. Värsta smärtan Månad 1 DVPRS " Genomsnittlig smärta "
8. Värsta smärtan Månad 4 DVPRS " Genomsnittlig smärta "

9. BPI-interferensunderskala Månader 1, 4 och 12 WHO-DAS "

   • Ytterligare resultatmått och tidpunkter, såsom minsta och aktuella smärtnivåer (från BPI) kommer att betraktas som utforskande och inte statistiskt jämförda ^ genomgående, POD 1 hänvisar till POD 0 efter PACU till POD1

Analysen kommer att fortgå i den ordningen, och testning kommer att fortsätta genom varje "port" till nästa uppsättning om och endast om minst ett utfall i den aktuella uppsättningen når signifikans. Signifikansnivån för varje uppsättning kommer att vara 0,025 [för varje intresseriktning; primära utfall är 1-sidiga och alla andra 2-sidiga] gånger ett kumulativt straff för icke-signifikanta resultat i tidigare uppsättningar (d.v.s. en "förkastningsförstärkningsfaktor" lika med den kumulativa produkten av andelen signifikanta tester över de föregående uppsättningarna) . Inom en uppsättning kommer en multipel jämförelseprocedur (Bonferroni- eller Holm-Bonferroni-korrigering) att användas för att kontrollera typ I-felet på lämplig nivå.

Bedömning av behandlingseffektens heterogenitet. Det finns liten relevant tidigare erfarenhet av studieinterventionen i patientpopulationen i den föreslagna undersökningen, så det är inte känt om något av könet skulle interagera med behandlingseffekten. Därför kommer vi, i enlighet med Human Subjects rekommendationer, att bedöma behandlingseffekten av PNS på de primära resultaten av intresse (smärtpoäng, opioidkonsumtion) inom sexnivåer och bedöma interaktionen. Dessutom kommer vi att bedöma behandlingseffektens heterogenitet inom anatomiska platser över de olika ledningsinsättningsställena, över typer av kirurgiska ingrepp och över nivåer av andra baslinjeegenskaper som listas nedan. Vi kommer att bedöma interaktionen mellan behandling och kovariat i lämplig statistisk modell (dvs modellen som används i de primära analyserna). Vi kommer att rapportera behandlingseffekten inom nivåer av varje faktor oavsett om det är en signifikant interaktion eller inte (P

Vi kommer att bedöma behandlingseffektens heterogenitet över nivåer av följande variabler:

• kön (man, kvinna)
• militär (BAMC, WAMC, WRMMC och NMCSD) vs. civil (Cedars och UCSD)
• baseline genomsnittliga NRS (< 4, ≥ 4)
• baslinje DVPRS (< 5, ≥ 5)
• baslinjeinterferensskala för BPI < 20, ≥ 20)
• operationens varaktighet (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivakain vs. ropivakain (för det initiala perifera nervblocket)
• saphenous nervblockad (mot ej) för operationer i nedre extremiteter
• operationsställe (axel, fot, fotled)
• kirurgiskt ingrepp (reparation av rotatorcuff, hallux valgus, fotledsprotes, fotledsplastik)
• för plexus brachialis-avledningar: elektrodpositionering (posteriort till rötterna, övre bålen, mellanstammen, annat)
• för ischiasavledningar: elektrodpositionering (medial, lateral)
• för ischiasavledningar: elektrodpositionering (främre, bakre)

Saknar data. Även om resultaten baserat på vår pilotstudie (UG3) förväntas mycket lite saknade resultatdata, kommer alla saknade data att sammanfattas övergripande och per randomiserad grupp tillsammans med den kända/förmodade etiologin för frånvaron. Om de saknade data för en analys tycks saknas slumpmässigt för ett resultat som bara är utformat för att mätas en gång för en patient, kommer vi att tilldela värden med hjälp av multipel imputering (med 5 imputerade datamängder och aggregering av resultat över dem) där alla andra tillgängliga baslinje- och resultatdata kommer att användas för att förutsäga de saknade datapunkterna. För longitudinella utfall såsom det primära utfallet smärtpoäng, om data till stor del verkar saknas slumpmässigt och med jämförbar frekvens mellan grupperna, och alla patienter har åtminstone några uppgifter som inte saknas, kommer vi att ignorera de saknade data för den primära analysen. Om det skulle finnas en icke-trivial mängd saknad data (t.ex. > 10 procent saknas) för ett visst resultat, och data i allmänhet inte tycks saknas slumpmässigt, skulle vi överväga att implementera en modell för mönsterblandningar där randomiserade grupper jämförs på utfall inom undergrupper definierade av mönstret av saknade data, till exempel med resultat som sedan aggregeras över mönster.

Interimsanalyser för effektivitet och meningslöshet. En väsentlig skillnad från planeringsfasen är att vi i hela försöket kommer att genomföra interimsanalyser för att bedöma effektivitet och meningslöshet vid varje 25 % av den maximala planerade registreringen. Vi kommer att använda en gruppsekvensdesign med gammautgiftsfunktion8 och gammaparametrar på -4 (ganska konservativt) för effektivitet och -2 (måttligt konservativt) för meningslöshet. Om man antar att de alternativa hypoteserna var sanna, skulle sannolikheten för att passera en gräns för antingen effektivitet (huvudsakligen) eller meningslöshet vid första till och med fjärde titten vara 0,07, 0,36, 0,75 respektive 1,0.

Provstorlek Motivering och överväganden. Provstorleksparametrar för implementeringsfasen informerades från våra uppskattningar i planeringsfasen som inkluderade N=31 Stimulerings- och N=34 Placebopatienter. För denna fullständiga studie väljer vi en provstorlek som kommer att bibehålla en total effekt på 90 % på signifikansnivån 0,025 (efter 1-tailed tests) för att hävda att interventionen är effektivare än kontrollen på postoperativa opioidbehov och smärta mätt med NRS-smärtpoäng i vårt gemensamma ramverk för hypotestestning. Vi planerar att studien ska ha 90 % kraft för att upptäcka överlägsenhet på båda resultaten och åtminstone noninferiority på båda. Kraften för den gemensamma hypotestestningen kommer att drivas av överlägsenhetstester eftersom överlägsenhet behövs för minst 1 av de 2 resultaten.

Opioidkonsumtion. För kumulativ opioidkonsumtion genom POD 7 hade våra pilotstudiedata en variationskoefficient (CV) på 136 % (medelvärde (SD) på 17,9 ± 24,3 mg) för stimuleringspatienterna, 109 % (medelvärde (SD) på 17,9 ± 24,3 mg ) för placebopatienter och 142 % (medelvärde (SD) av 48 ± 68) totalt. Förhållandet mellan geometriska medelvärden (97,5 % KI) i pilotstudien var 0,20 (0,07, 0,57), för en 80 % observerad relativ minskning, med ett konfidensintervall som inkluderar så litet som en 43 % minskning.

För implementeringsfasen antar vi konservativt en variationskoefficient på 150 % för varje grupp i opioidkonsumtion under 7 dagar och planerar för minst 40 % relativ minskning. Med dessa antaganden kommer vi att behöva totalt N= 228 patienter för att ha 90 % kraft för att upptäcka en relativ minskning på 40 % eller mer (dvs. förhållandet mellan geometriska medelvärden på 0,60 eller högre) i genomsnittlig opioidkonsumtion vid den totala 0,025 1- tailed signifikansnivå (0,0125 för vart och ett av de två 1-tailed testerna för överlägsenhet). Vi använder 1-tailed test här eftersom vi i analysen bara kommer att testa för överlägsenhet efter att noninferiority av stimulering till placebo har hittats. Efter justering för interimsanalyser är den maximala totala provstorleken 250 (125 per grupp).

Med en urvalsstorlek på totalt 250 skulle vi dessutom ha 90 % kraft att upptäcka noninferioritet i opioidkonsumtion med ett noninferioritetsdelta på 1,2 för förhållandet mellan geometriska medel efter att ha antagit en variationskoefficient på 150% och ett sant medelvärde på 0,75 eller Mer. För ett scenario med lika medel (förhållandet 1,0) skulle vi bara ha cirka 25 % kraft att upptäcka noninferiority.

Smärtpoäng. I vår pilotstudie observerade vi en minskning av medelvärdet (97,5 %CI) av genomsnittlig smärtpoäng på -1,7 (-2,5, -0,85) i stimulering jämfört med placebo i modellen med linjära blandade effekter över POD 1-7. Vi observerade också en standardavvikelse inom gruppen för smärtpoäng som sträckte sig från 1,1 till 2,6 över POD 1-7, och värden på 1,1 för stimulering och 1,7 för placebo för patientens medelvärde under dessa dagar. Slutligen observerade vi en intraklasskorrelation på 0,47 för smärtpoäng i den linjära blandade effektmodellen över POD 1-7. Vi använde dessa uppskattningar nedan för att bedöma kraften och provstorleken för genomsnittlig smärtpoäng under implementeringsfasen.

En skillnad mellan grupper på 1,0 i genomsnittlig smärtpoäng är den minsta som skulle anses vara kliniskt viktig. Med en maximal total provstorlek på 250 kommer vi att ha 95 % effekt vid den övergripande 0,025 1-tailed signifikansnivån (0,0125 för vart och ett av de två 1-tailed testerna för överlägsenhet) för att upptäcka en skillnad på 1,0 eller mer mellan Stimulering och Placebo på medelsmärtpoäng konservativt antar ett SD på 2,5 för smärtpoäng varje dag (1, 2, 3, 4, 7) och ICC på 0,50.

Kraft för undergruppsanalyser. En huvudskillnad från planerings-/pilotfasen är att vi i denna fullständiga studie kommer att ha tillräckligt med data för att genomföra undergruppsanalyserna och vi kommer också att ha makt att upptäcka mindre behandlingseffekter. Till exempel, med totalt 250 patienter, skulle vi ha cirka 90 % kraft att detektera ett förhållande mellan geometriska medelvärden på 0,50 eller starkare (mindre än vad som observerades i pilotstudien) i undergrupper med storlek N=125.

Den övergripande signifikansnivån kommer att vara 0,025 för det primära målet vid bedömning av noninferioritet och överlägsenhet i 1-tailed test, och 0,05 vid bedömning av överlägsenhet på sekundära utfall i båda riktningarna. SAS statistisk programvara (Cary, NC) kommer att användas för alla analyser, och East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) för interimsövervakning och provstorleksberäkningar.