Ultrahanggal vezérelt perkután perifériás idegstimuláció: Védelmi Minisztérium által finanszírozott pragmatikus klinikai vizsgálat

Ez egy többközpontú, randomizált, négyszeres maszkos, placebo-kontrollos, párhuzamos karú, pragmatikus klinikai vizsgálat a perkután PNS hatásának meghatározására a posztoperatív fájdalomcsillapításra és opioidszükségletre, valamint a fizikai és érzelmi működésre, a krónikus fájdalom kialakulására, ill. folyamatos életminőség. A vizsgálat elsődleges specifikus célja a perkután PNS hatásának meghatározása a posztoperatív opioidszükségletre és fájdalomcsillapításra mérsékelten vagy erősen fájdalmas ambuláns műtétet követően (a szokásos körülmények között, amelyekben a PNS-t alkalmazzák, így ez egy "pragmatikus próba" ). Másodlagos specifikus célok a perkután PNS hatásának meghatározása a fizikai és érzelmi működésre, a krónikus fájdalomra és az életminőségre mérsékelten vagy súlyosan fájdalmas ambuláns műtétek után.

Az antropomorf és demográfiai jellemzőket, valamint az alapvonal végpontjait rögzítik/mérik. A sebészeti eljárások közé tartozik a rotátor mandzsetta javítása, a boka arthrodesis, a boka arthroplastika és a hallux valgus korrekció ("bunionectomia").

Ólombeültetés. A műtét előtt a résztvevők egy perkután vezetéket (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) helyeznek be a brachialis plexus (váll) vagy az ülőideg (láb/boka) megcélzására ultrahangos irányítás mellett. A betegeket hanyatt fekve (plexus brachialis) vagy hason (ülőizom) helyezik el, és a bevezető helyet klórhexidin-glükonát/izopropil-alkohol oldattal és steril kendőkkel készítik elő. Az ólombeültetéshez ultrahangot és egy steril hüvelyben lévő lineáris vagy ívelt sorátalakítót használnak.

A stimuláló szondát egy bevezető "hüvelybe" helyezik, majd egy lidokain bőrtömlőn keresztül vezetik át körülbelül 2 cm-re a célideg epineuriumától. A szondát egy külső impulzusgenerátorhoz vagy "stimulátorhoz" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) csatlakoztatják, egy azonos oldali végtagra helyezett felületi visszatérő elektródával. Az elektromos áramot 100 Hz-en adjuk, az intenzitást lassan nulláról emeljük. Az impulzusgenerátor intenzitás beállítása 0 (nincs áram) és 100 (maximum) közötti tartományt ölel fel, ami az amplitúdó (0-30 mA) és az impulzus időtartama (10-133 µs) kombinációját jelzi. Az optimális érzékszervi változások a műtéti területet célozzák meg; és ha más helyen érzékszervi változások következnek be, vagy izomösszehúzódásokat indukálnak, a stimulátor kikapcsol, majd a szonda/bevezető egy kicsit eltérő pályával halad előre, vagy kihúzódik és visszalép.

Ezt a folyamatot addig ismételjük, amíg az érzékszervi változásokat (amelyeket gyakran "kellemes masszázsnak" neveznek) észlelnek a műtéti területen. Az áramerősség nullára csökken, és a stimuláló szondát kihúzzák a bevezető hüvelyből, az utóbbit in situ hagyva. A hüvelyen keresztül egy bevezető tűt szúrnak be, amely előre meg van töltve ólommal. A bevezető tű-hüvely kombináció ezután visszavonásra kerül, és az ólom bekerül.

A vezetéket ismét a stimulátorhoz kell csatlakoztatni, hogy biztosítsa, hogy a vezeték ne mozduljon el a kihelyezés során (ha igen, új vezetéket helyeznek be). Sebzáró ragasztót (2-Octil-2-cianoakrilát) kell felvinni a kimeneti pontra, egy csatlakozóblokkot a vezetékhez rögzíteni körülbelül 2 cm-re a bőr belépési pontjától, a felesleges vezetéket steril ollóval eltávolítani, és az ólom belépési helyét le kell fedni. steril kötéssel. A vezetéket a stimulátorhoz csatlakoztatja egy utolsó idő, és rögzíti a beállításokat. A stimulátort eltávolítják, a vezetéket in situ hagyva.

Közvetlenül a műtét előtt a résztvevők ultrahanggal vezérelt egyszeri injekciós interskalén (váll) vagy popliteális-ülőideg (láb/boka) idegblokkot kapnak 20 ml 0,5%-os ropivakainnal vagy 0,5%-os bupivakainnal (adrenalinnal). A műtéti érzéstelenítéshez a résztvevők általános érzéstelenítőt kapnak intravénás propofollal vagy inhalációs illékony érzéstelenítővel dinitrogén-oxidban és oxigénben. Intravénás fentanilt, hidromorfont és/vagy morfiumot szükség szerint intraoperatívan kell beadni.

Kezelési csoport hozzárendelése. A sikeres vezetékbeültetés megerősítése után a résztvevőket véletlenszerűen beosztják a két lehetséges kezelés egyikébe: kapnak elektromos áramot (kísérleti csoport) vagy nem (ál/kontroll csoport). A véletlenszerűsítést intézmény és anatómiai elvezetés helye szerint 1:1 arányban, véletlenszerűen kiválasztott blokkméretekben rétegzi majd a Cleveland Clinic Eredménykutatási Osztályának informatikai csoportja által számítógéppel generált listák segítségével. A kezelési csoportok hozzárendelését ugyanazon a biztonságos webalapú rendszeren keresztül juttatják el a beiratkozó oldalakhoz, amelyeket a beavatkozás utáni eredmények összegyűjtésére és összeállítására használnak (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Az impulzusgenerátorok (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) úgy programozhatók, hogy (1) elektromos áramot engedjenek át; vagy (2) nem engedi át az elektromos áramot. Fontos, hogy ez a 2 mód (aktív és színlelt) nem különböztethető meg megjelenésükben, ezért a vizsgálók, a résztvevők és az összes klinikai személyzet álcázva lesz a kezelési csoportba való beosztásban, az egyetlen kivétel az a leleplezett személy, aki programozta a stimulátort, és nem vett részt a kezelésben. későbbi betegértékelések. Az impulzusgenerátort programozó maszkos személyzet kikapcsolt állásban biztosítja a programozott egységet az alanyal interakcióba lépő egyén számára.

Intraoperatív tanfolyam. Az elsődleges műtéti érzéstelenítő általános érzéstelenítő, spinális érzéstelenítő vagy kizárólag a műtét előtti egyszeri injekciós perifériás idegblokk(ok). Nem használnak olyan érzéstelenítőket, amelyek egyben fájdalomcsillapítók is, mint például a ketamin: az egyetlen engedélyezett fájdalomcsillapító az intravénás fentanil, ami várhatóan minimális lesz, mivel minden alany egyszeri injekciós perifériás idegblokkot kap közvetlenül a műtét előtt.

Posztoperatív tanfolyam. A műtétet követő gyógyteremben a stimulátorokat a vezetékekhez rögzítik és aktiválják. A műtő és a gyógyulási szoba farmakológiai fájdalomcsillapító szükségleteit rögzítik. Tájékoztatjuk az alanyokat, hogy a posztoperatív elektromos árammal végzett aktív kezelés során a betegek nem mindig érzik azokat az érzéseket, amelyeket a preoperatív vezetékfelhelyezés során tapasztaltak, és ha a megfelelő elhelyezést kényelmes érzésekkel igazolják, a stimuláció terápiás szintje a küszöbérték alatti (a kezeléshez szükséges intenzitás alatt). szenzáció, és mégis megkönnyebbülést nyújtanak, ami tényszerű/pontos). Ez a protokoll biztosítja a randomizált, kettős/négyszeres maszkos, színlelt/placebo-kontrollos vizsgálatot. A leleplezés addig nem történik meg, amíg a statisztikai elemzés és a kézirat-előkészítés be nem fejeződik ("négyszeres maszkolás").

Az elbocsátás előtt az alanyokat és gondozóikat szóbeli és írásbeli utasításokkal, a DVPRS-skálával (0-10-ig terjedő fájdalomskála), valamint a kezelés első két hetében folyamatosan elérhető helyi nyomozó telefonszámával és személyhívójával látják el. Az alanyokat a vezetőkkel in situ hazaengedik. Az alanyok azonnali felszabadulású orális opioid, előnyösen 5 mg-os oxikodon tabletta receptje alapján is elbocsáthatók, áttöréses fájdalom kezelésére.

Megpróbáljuk felvenni a kapcsolatot az alanyokkal a POD 0 estéjén, hogy áttekintsük a stimulátor utasításait, bár ez logisztikai okok, például a gyógyulási helyiség késői kiürítése miatt nem mindig lehetséges. Az alanyokkal telefonon felvesszük a kapcsolatot a végpontok begyűjtése érdekében a POD 1-től kezdődően. Az ólom eltávolítását a műtét utáni 14. napon (+/- 3 nap) végzik el az egészségügyi szolgáltatók. Ez az eljárás magában foglalja az okkluzív kötszer egyszerű eltávolítását és a vezeték finom meghúzását. Az ólomeltávolítás során kialakuló ellenállás érdekében 1-2%-os (1-10 ml) lidokaint infiltrálhatunk a vezeték körül, hogy ellazuljon a peri-lead izom. A vizsgálat befejezését követően az eredményeket elektronikusan vagy az Egyesült Államok postai szolgálata elküldi minden beiratkozott tantárgynak írásban, nem szaknyelven.

Eredménymérések (végpontok). Olyan kimeneti méréseket választottunk, amelyek megbízhatóak és érvényesek, minimális eltéréssel az értékelők között, és amelyeket az Egészségügyi Világszervezet és az Initiative on Methods, Measurement and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) ajánl fájdalommal kapcsolatos klinikai vizsgálatokhoz. konszenzusos nyilatkozat. Fontos, hogy szinte minden eredménymérő általános adatelem a National Institute of Neurological Disorders and Stroke-tól (NINDS). A végpontokat a műtét utáni 0., 1., 2., 3., 4., 7., 11. és 18. napon, valamint az 1., 4. és 12. hónapban értékelik.

Demográfiai és kórtörténet. Az alanyok demográfiai és antropomorf adatokat gyűjtenek, beleértve az életkort, nemet, magasságot, súlyt, iskolai végzettséget, foglalkoztatási állapotot, családi állapotot és az Egyesült Államok katonai szolgálatát (pl. nincs, elbocsátották, aktívak). Ezenkívül összegyűjtik a kórelőzményt. Mivel a poszttraumás stressz-rendellenesség (PTSD) összefüggésbe hozható a fájdalom súlyosságával, kezdetben a PTSD ellenőrzőlistát (PCL-C) alkalmazzuk, amely egy 20 elemből álló önbevallásos mérőszám, amely tükrözi a PTSD tüneteit, amelyeket katonai, veteránok, és a polgári lakosság.

A műtét után a műtéti végpontok rögzítésre kerülnek, például a műtét időtartama, az érszorító időtartama (ha van), a fájdalomcsillapító beadása, az érzéstelenítő beadása és az esetleges nyugtatók. Ezenkívül az alanyoknál mérni kell a kiindulási végpontokat, beleértve a fájdalompontszámot a műtéti helyen a Numeric Rating Scale (NRS, 0-10) segítségével.

Adatgyűjtés. A műtét napjától származó sebészeti adatok nagy részét az elektronikus egészségügyi nyilvántartásokból fogják kinyerni, hogy az egészségügyi ellátásban előforduló adatgyűjtést kihasználják, ahelyett, hogy független kutatási adatgyűjtést igényelnének. Az alanyok demográfiai, sebészeti és perkután PNS-adminisztrációs adatait minden beiratkozó központból feltöltik az interneten keresztül egy biztonságos, jelszóval védett, titkosított központi szerverre (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). A beiratkozás napját (0. posztoperatív nap) követő összes adatgyűjtést – a felvételi központtól függetlenül – a Kaliforniai Egyetem San Diego-tól telefonon gyűjtjük össze. A kezelési csoporthoz tartozó maszkos személyzet elvégzi az összes értékelést.

Statisztikai terv és adatelemzés. A véletlenszerű csoportokat összehasonlítják az alapjellemzők egyensúlya érdekében, leíró statisztikák és a standardizált különbség (azaz az átlagok vagy az arányok különbsége osztva az összesített szórással) segítségével. A 0,10-nél nagyobb abszolút standardizált eltéréseket kiegyensúlyozatlannak tekintjük, és a megfelelő változókat minden elemzésben figyelembe kell venni a kiigazításhoz. Az elsődleges elemzések a kezelési szándék szerint módosulnak, így minden olyan randomizált beteg, aki legalább részben részesül a vizsgálati beavatkozásban, bekerül az elemzésekbe. Az összes beteget abban a csoportban elemzik, amelybe véletlenszerűen besorolták.

Elsődleges cél. Az 1. specifikus cél esetében megbecsüljük a PNS kezelési hatását a szokásos és szokásos kezeléssel szemben a fájdalomra és az opioidfogyasztásra, egy közös hipotézis tesztelési keretrendszer segítségével. Konkrétan arra a következtetésre jutunk, hogy a PNS hatékonyabb a szokásosnál és a szokásos fájdalomcsillapításnál, ha azt találjuk, hogy a fájdalompontszám vagy az opioidfogyasztás legalább egyikén jobb, és nem rosszabb, azaz nem rosszabb mindkettőnél.

Nem alsóbbrendűségi vizsgálat. Először egyirányú tesztekkel teszteljük, hogy a PNS nem rosszabb-e a szokásos ellátáshoz képest, mind a két eredmény esetében. A nem inferiority delta 1 ponttal (rosszabb) lesz a fájdalom pontszámában és 20%-kal magasabb az opioidfogyasztásban. A nem alsóbbrendűséget a teljes (1-végű) 0,025-ös szignifikanciaszinten értékeljük, a szignifikancia-kritérium módosítása nélkül két eredmény teszteléséhez, mivel mindkét kimenetel esetében a nem inferioritás szükséges – azaz egy metszéspont-egyesítés teszt. A fájdalompontszám 1 pontos delta értéke megfelelő a csoportok közötti összehasonlításhoz, mivel ez körülbelül a fele annak a különbségnek, amely klinikailag relevánsnak tekinthető az alanyon belüli változások esetén: a vevőkészülék működési jelleggörbéjének elemzése kimutatta, hogy a változás az alapvonalhoz képest legalább 1,7 egy 10 pontos NRS mentén pontosan azonosította azokat a betegeket, akik a javulást "sokkal javultnak" vagy többnek értékelték, összehasonlítva azokkal, akik nem észleltek változást vagy rosszabbodást a fájdalomcsillapító beavatkozásokat követően.

A fájdalompontszám non-inferioritását egy 1-farkú t-teszttel fogjuk értékelni, amely magában foglalja az 1 pontos noninferiority deltát. A fájdalompontszámra vonatkozó becsült kezelési hatás egy lineáris vegyes hatásmodellből származik, amely a páciens „átlagos” fájdalompontszámának eredményét adja meg minden napra (1,2,3,4,7), a beavatkozás fix hatásával (PNS vs szokásos). ellátás), idő (1-7. nap) és kiindulási átlagos fájdalompontszám, valamint autoregresszív (AR(1)) korrelációs struktúra feltételezése ugyanazon a betegen végzett mérések között az idő függvényében. Ezután egy 1-végű t-próbával teszteljük a nem-inferioritást, amelyben a számláló a modellből származó becsült kezelési hatás mínusz a noninferiority delta (1), a nevező pedig a becsült kezelési hatás standard hibája. Ez a módszer hasonló eredményeket ad, mint a csoportok összehasonlítása a betegek átlagával e hét nap során, de rugalmasabb, mivel lehetővé teszi a hiányzó adatokat, és közvetlenül figyelembe veszi a betegen belüli korrelációt is. A modell lehetővé teszi továbbá a kezelés időbeli kölcsönhatásainak értékelését, de ez csak másodlagos klinikai érdeklődést jelent. Érzékenység-elemzésként lazítjuk a normalitás feltételezését, és értékeljük a kezelés hatását (plusz teszt a nem-inferioritásra) a fájdalom pontszámára az idő múlásával egy vegyes hatású kvantilis regressziós modell 1 segítségével, amelyben a pácienst véletlenszerű hatásnak tekintjük, és a kezelés hatását a különbséget a medián fájdalompontszámban, és ugyanazt az 1-es noninferiority deltát használja.

A kumulatív opioidfogyasztás általában nem normális eloszlású, és általában megközelíti a log-normális eloszlást, mint a kísérleti kísérletben. Ezért azt tervezzük, hogy értékeljük a PNS kezelési hatását a szokásos kezeléssel szemben a log-transzformált kumulatív fogyasztásra a POD 7-en keresztül egy lineáris regressziós modell segítségével, amelyben korrigáljuk az esetleges kiegyensúlyozatlan alapváltozókat. A becsült kezelési hatást (azaz a csoportok közötti különbséget) ezután egy non-inferiority tesztben használjuk fel nulla és alternatív hipotézisekkel: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1,2) = 0,263 versus HA: µ1 - µ2 < log(1,2) = 0,263, ahol µ1 és µ2 a log-transzformált opioidfogyasztás átlaga a PNS és a szokásos ellátás esetén, és µ1 - µ2 értéket a regressziós modellben a PNS és a szokásos ellátás együtthatója (azaz béta) alapján becsülik. A modellben szereplő becsült kezelési hatás egyben a két csoport geometriai átlagának arányának becslése is, feltételezve, hogy az egyes csoportok adatai log-normálisak, és a csoportok között hasonló variációs együttható.

Felsőbbségi tesztelés. Ha mind a fájdalom, mind az opioid fogyasztás tekintetében nem alacsonyabb rendűséget találunk, akkor minden egyes kimenetelnél megvizsgáljuk a felsőbbrendűséget, azonos irányú egyirányú tesztekkel. A felsőbbrendűségi teszteléshez, mivel bármelyik eredmény fölénye elegendő lenne a közös nullhipotézis (azaz egy unió-metszéspont teszt) elutasításához, az I. típusú hibát 0,025-re szabályozzuk a két eredmény között Bonferroni-korrekció és 0,025/ használatával. 2=0,0125 mint a szignifikancia kritériuma.

Másodlagos eredmények. Lineáris vegyes hatású modellt fogunk használni a kezelés hatásának időbeli értékelésére a POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7) napon mért további kimenetelek esetében, mint az elsődleges elemzésben, beleértve a legrosszabb fájdalmat, valamint a védekezést és a védekezést. Veterans Pain Rating Scale; hasonlóképpen értékeljük a kezelés hatását a teljes súlyossági pontszámra és a teljes interferencia pontszámra a 3. és 7. napon. Érzékenységelemzésként általánosított ordinális regressziós modellt is használunk minden egyes eredményhez. Az egyetlen időpontban (11., 18. nap; 1., 4., 12. hónap) elemzett eredményekhez 2 mintás t-tesztet vagy Wilcoxon rangösszeg tesztet fogunk használni a fizikai és funkcionális vizsgálatra, a Brief Pain Inventory által mérve (3. hipotézis). , khi-négyzet elemzések és t-teszt Wilcoxon rangösszeg teszt a krónikus fájdalom előfordulási gyakoriságára és intenzitására (4. hipotézis), valamint Wilcoxon rangösszeg teszt az életminőség mérésére az Egészségügyi Világszervezet Életminőség-BREF eszköze szerint. Szükség szerint analóg regressziós modelleket alkalmaznának az alapszintű egyensúlyhiány kiigazításához.

A tanulmány egészére kiterjedő I. típusú hibaellenőrzés. Párhuzamos kapuőrző eljárást fogunk alkalmazni a vizsgálat egészére kiterjedő I. típusú hiba 0,05-nél történő szabályozására. Ennél az eljárásnál a tanulmányi eredményeket eleve 10 rendezett halmazba soroljuk, az alábbiak szerint:

Eredmény(ek) mérési időzítés beállítása ^

1. Elsődleges eredmények POD 1-7 [Átlagos fájdalom, opioidfogyasztás]
2. Legrosszabb fájdalompontszám: POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI interferencia alskála POD3, POD7
4. Legrosszabb fájdalom POD 1-11 DVPRS "Átlagos fájdalom"
5. A legrosszabb fájdalom a 4. és 12. hónapban
6. Legrosszabb fájdalom POD 18 DVPRS "Átlagos fájdalom"
7. Legrosszabb fájdalom 1. hónap DVPRS "Átlagos fájdalom"
8. Legrosszabb fájdalom 4. hónap DVPRS "Átlagos fájdalom"

9. BPI interferencia alskála 1., 4. és 12. hónap WHO-DAS "

   • A további eredménymérések és időpontok, például a legkisebb és a jelenlegi fájdalomszintek (a BPI-ből) feltáró jellegűnek minősülnek, és nem statisztikailag hasonlítják össze ^ végig, a POD 1 a PACU és POD1 közötti POD 0-ra vonatkozik.

Az elemzés ebben a sorrendben folytatódik, és a tesztelés minden egyes „kapun” keresztül a következő halmazhoz akkor és csak akkor, ha az aktuális halmazban legalább egy eredmény eléri a jelentőségét. Az egyes halmazok szignifikanciaszintje 0,025 lesz [minden egyes érdeklődési irányra; az elsődleges eredmények egyoldalúak, az összes többi pedig kétoldalas], az előző sorozatok nem szignifikáns eredményeiért járó kumulatív büntetés szorzata (azaz az „elutasítási erősítési tényező”, amely egyenlő az előző készletek szignifikáns tesztek arányának kumulatív szorzatával) . Egy halmazon belül többszörös összehasonlítási eljárást (Bonferroni vagy Holm-Bonferroni korrekció) alkalmazunk az I. típusú hiba megfelelő szintű szabályozására.

A kezelési hatás heterogenitásának értékelése. A javasolt vizsgálat betegpopulációjában kevés releváns előzetes tapasztalat áll rendelkezésre a vizsgálati beavatkozással kapcsolatban, ezért nem ismert, hogy bármelyik nem befolyásolná-e a kezelés hatását. Ezért a humán alanyokra vonatkozó ajánlásokkal összhangban értékelni fogjuk a PNS kezelési hatását az elsődleges érdeklődésre számot tartó eredményekre (fájdalompontszám, opioidfogyasztás) a nemi szinteken belül, és értékeljük az interakciót. Ezen túlmenően értékelni fogjuk a kezelés hatásának heterogenitását az anatómiai helyeken belül, a különböző vezetékbevezetési helyeken, a sebészeti eljárások típusai között, és az alábbiakban felsorolt ​​egyéb alapjellemzők szintjei között. A kezelésenkénti kölcsönhatást a megfelelő statisztikai modellben (azaz az elsődleges elemzésekben használt modellben) értékeljük. Jelenteni fogjuk a kezelés hatását az egyes tényezők szintjén belül, függetlenül attól, hogy szignifikáns kölcsönhatásról van szó, vagy sem (P

A kezelés hatásának heterogenitását a következő változók szintjei között értékeljük:

• nem (férfi, nő)
• katonai (BAMC, WAMC, WRNMMC és NMCSD) kontra civil (Cedars és UCSD)
• kiindulási átlagos NRS (< 4, ≥ 4)
• kiindulási DVPRS (< 5, ≥ 5)
• a BPI alapvonali interferencia skálája < 20, ≥ 20)
• a műtét időtartama (< 90 perc, ≥ 90 perc)
• bupivakain kontra ropivakain (a kezdeti perifériás idegblokk kezelésére)
• saphena idegblokk (a nem) alsó végtagi műtétekhez
• műtéti hely (váll, lábfej, boka)
• sebészeti beavatkozás (rotátor mandzsetta javítás, hallux valgus, boka arthrodesis, boka arthroplasztika)
• plexus brachialis elvezetéseknél: vezeték pozicionálása (a gyökerek mögött, felső törzs, középső törzs, egyéb)
• ülői vezetékek esetén: vezeték elhelyezése (mediális, laterális)
• ülői vezetékek esetén: vezeték elhelyezése (elülső, hátsó)

Hiányzó adatok. Míg kísérleti tanulmányunk (UG3) eredményei alapján nagyon kevés hiányzó kimeneti adat várható, a hiányzó adatokat összességében és randomizált csoportonként összesítjük, a hiány ismert/feltételezett etiológiájával együtt. Ha úgy tűnik, hogy az elemzéshez hiányzó adatok véletlenszerűen hiányoznak egy olyan eredménynél, amelyet csak egyszeri mérésre terveztek egy páciensnél, akkor többszörös imputációval (5 imputált adatkészlet felhasználásával és az eredmények összesítésével) rendelünk hozzá értékeket, amelyekben az összes a hiányzó adatpont(ok) előrejelzésére más rendelkezésre álló alap- és eredményadatokat kell használni. A longitudinális kimeneteleknél, például az elsődleges kimenetelű fájdalompontszámnál, ha az adatok nagyrészt véletlenszerűen és a csoportok között összehasonlítható gyakorisággal hiányoznak, és minden beteg rendelkezik legalább néhány nem hiányzó adattal, figyelmen kívül hagyjuk a hiányzó adatokat az elsődleges elemzéshez. Ha nem triviális mennyiségű hiányzó adat lenne (pl. > 10 százalék hiányzik) egy adott eredményhez, és az adatok általában nem véletlenszerűen tűnnek hiányzónak, fontolóra vennénk egy olyan mintakeverési modell-megközelítés megvalósítását, amelyben a véletlenszerű csoportokat a hiányzó adatok mintája által meghatározott alcsoportokon belüli eredmények alapján hasonlítják össze, például a minták között összesített eredményekkel.

Ideiglenes elemzések a hatékonyságról és a haszontalanságról. Lényeges különbség a tervezési fázishoz képest, hogy a teljes próbaidőszakban időközi elemzéseket végzünk, hogy felmérjük a hatékonyságot és a haszontalanságot a maximálisan tervezett beiratkozás minden 25%-ánál. Csoportos szekvenciális tervezést fogunk használni gammaköltési függvény8 és -4 (eléggé konzervatív) gamma paraméterekkel a hatékonyság és -2 (mérsékelten konzervatív) a haszontalanság érdekében. Feltételezve, hogy az alternatív hipotézisek igazak, annak valószínűsége, hogy az elsőtől a negyedikig 0,07, 0,36, 0,75 és 1,0, átlépi a hatékonyság (főleg) vagy a haszontalanság határát.

Mintanagyság Indoklás és megfontolások. A végrehajtási szakasz mintanagyság-paramétereit a tervezési szakaszban végzett becsléseink alapján határoztuk meg, amely N=31 stimulációs és N=34 placebós beteget tartalmazott. Ehhez a teljes vizsgálathoz olyan mintaméretet választunk, amely 0,025-ös szignifikanciaszinten fenntartja az összesített 90%-os teljesítményt (az 1-farok tesztek óta), hogy a beavatkozás hatékonyabb legyen, mint a posztoperatív opioidszükséglet és az NRS fájdalompontszámmal mért fájdalom kontrollja. közös hipotézisvizsgálati keretünkben. Úgy tervezzük, hogy a tanulmány 90%-os képességgel rendelkezzen mindkét kimenetel felettiség kimutatására, és legalább a nem alsóbbrendűség kimutatására mindkettő esetében. A közös hipotézis tesztelésének erejét a felsőbbrendűségi tesztek határozzák meg, mivel a két eredmény közül legalább 1 esetében felsőbbrendűség szükséges.

Opioid fogyasztás. A POD 7-en keresztüli kumulatív opioidfogyasztásra a kísérleti vizsgálati adataink variációs koefficiense (CV) 136% (átlag (SD) 17,9 ± 24,3 mg) a stimulációs betegeknél, 109% (átlag (SD) 17,9 ± 24,3 mg). ) a placebót kapó betegeknél, és összességében 142% (átlag (SD) 48 ± 68). A geometriai átlagok aránya (97,5% CI) a kísérleti vizsgálatban 0,20 (0,07, 0,57) volt, ami 80%-os megfigyelt relatív csökkenést jelent, a konfidencia-intervallum csak 43%-os csökkenést tartalmazott.

A megvalósítási szakaszban konzervatív módon 150%-os variációs együtthatót feltételezünk minden csoport opioidfogyasztásában 7 napon keresztül, és legalább 40%-os relatív csökkentést tervezünk. Ezekkel a feltételezésekkel összesen N= 228 betegre lesz szükségünk ahhoz, hogy 90%-os képességgel rendelkezzenek az átlagos opioidfogyasztás 40%-os vagy annál nagyobb relatív csökkenésének kimutatásához (azaz a geometriai átlagok aránya 0,60 vagy erősebb) a teljes 0,025 1-nél. farkú szignifikancia szint (0,0125 mind a két 1-farkú felsőbbségi teszt esetében). Itt egyirányú teszteket használunk, mert az elemzésben csak akkor teszteljük a felsőbbrendűséget, ha a stimuláció nem alacsonyabb szintű, mint a placebó. Az időközi elemzésekhez való igazítás után a szükséges maximális teljes mintanagyság 250 (csoportonként 125).

Összesen 250 fős mintanagyság esetén további 90%-os képességünk lenne az opioidfogyasztás nem inferioritásának kimutatására, a geometriai átlagok arányának 1,2-es nem inferioritási deltájával, miután 150%-os variációs együtthatót és 0,75 vagy 0,75 valós átlagarányt feltételezünk. több. Egyenlő átlaggal (1,0 arányú) forgatókönyv esetén csak körülbelül 25%-os teljesítményünk lenne a nem alacsonyabb rendűség észlelésére.

Fájdalom pontszám. Kísérleti vizsgálatunkban az átlagos fájdalompontérték -1,7 (-2,5, -0,85) átlagos (97,5%-os CI) csökkenését figyeltük meg a stimuláció és a placebó esetében a lineáris vegyes hatású modellben a POD 1-7 között. Megfigyeltük a fájdalompontszám csoporton belüli standard eltérését is, amely 1,1-től 2,6-ig terjedt a POD 1-7 között, és 1,1 a stimuláció és 1,7 a placebo esetében a beteg átlaga ezeken a napokon. Végül 0,47-es osztályon belüli korrelációt figyeltünk meg a fájdalompontszám tekintetében a lineáris vegyes hatások modelljében a POD 1-7 között. Az alábbiakban ezeket a becsléseket használtuk az átlagos fájdalompontszám teljesítményének és mintaméretének értékeléséhez a végrehajtási szakaszban.

A csoportok közötti 1,0 különbség az átlagos fájdalompontszámban a legkisebb, amely klinikailag fontosnak tekinthető. 250-es maximális teljes mintaméret esetén 95%-os teljesítményünk lesz az összesített 0,025 egyfarkú szignifikanciaszinten (0,0125 a két 1-farkú felsőbbségi teszt mindegyikénél), hogy észleljük az 1,0 vagy nagyobb különbséget a stimuláció és a placebo között. az átlagos fájdalompontszám konzervatív módon, 2,5-ös SD-t feltételezve a fájdalom pontszámára minden napon (1, 2, 3, 4, 7) és 0,50 ICC-t.

Alcsoport-elemzések teljesítménye. A fő különbség a tervezési/kísérleti fázishoz képest az, hogy ebben a teljes vizsgálatban elegendő adat áll majd rendelkezésünkre az alcsoport-elemzések elvégzéséhez, és képesek leszünk kisebb kezelési hatások kimutatására is. Például összesen 250 beteg esetén körülbelül 90%-os teljesítményünk lenne a geometriai átlagok 0,50-es vagy erősebb arányának kimutatására (kisebb, mint a kísérleti vizsgálatban megfigyelt) az N=125 méretű alcsoportokban.

Az általános szignifikanciaszint az elsődleges cél esetében 0,025 lesz, amikor a nem alsóbbrendűséget és a felsőbbrendűséget értékelik az egyoldali tesztekben, és 0,05, amikor a másodlagos eredmények felsőbbrendűségét mindkét irányban értékelik. Az összes elemzéshez a SAS statisztikai szoftvert (Cary, NC), az East 6.0-t (Cytel, Inc.) használjuk. Cambridge, MA) az időközi monitorozáshoz és a mintaméret kiszámításához.