Stimolazione percutanea dei nervi percutanei guidata da ultrasuoni: uno studio clinico pragmatico finanziato dal Dipartimento della Difesa

Si tratta di uno studio clinico pragmatico multicentrico, randomizzato, in quadrupla maschera, controllato con placebo, a bracci paralleli per determinare gli effetti del PNS percutaneo sull'analgesia postoperatoria e sui requisiti di oppioidi, nonché sul funzionamento fisico ed emotivo, sullo sviluppo del dolore cronico e costante qualità della vita. Lo scopo specifico primario dello studio è determinare l'effetto del PNS percutaneo sul fabbisogno postoperatorio di oppioidi e sull'analgesia a seguito di chirurgia ambulatoriale con dolore da moderato a grave (nelle condizioni abituali in cui verrà applicato il PNS, rendendo questo uno "studio pragmatico" ). Gli obiettivi specifici secondari sono determinare l'effetto del PNS percutaneo sul funzionamento fisico ed emotivo, sul dolore cronico e sulla qualità della vita dopo un intervento chirurgico ambulatoriale da moderato a grave.

Saranno registrate/misurate le caratteristiche antropomorfiche e demografiche, nonché i punti finali della linea di base. Le procedure chirurgiche includeranno la riparazione della cuffia dei rotatori, l'artrodesi della caviglia, l'artroplastica della caviglia e la correzione dell'alluce valgo ("bunionectomia").

Impianto di piombo. Prima dell'intervento, i partecipanti avranno un elettrocatetere percutaneo (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) inserito per mirare al plesso brachiale (spalla) o al nervo sciatico (piede/caviglia) sotto guida ecografica. I pazienti saranno posizionati supini (plesso brachiale) o proni (sciatico) e avranno il sito dell'elettrocatetere preparato con una soluzione di clorexidina gluconato/alcool isopropilico e teli sterili. Per l'impianto dell'elettrocatetere verrà utilizzato un trasduttore a ultrasuoni e un array lineare o curvo all'interno di un manicotto sterile.

La sonda stimolante verrà inserita in un "manicotto" introduttore e quindi fatta passare attraverso un pomfo cutaneo di lidocaina a circa 2 cm dall'epinevrio del nervo bersaglio. La sonda sarà collegata a un generatore di impulsi esterno o "stimolatore" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) con un elettrodo di ritorno superficiale posizionato su un arto omolaterale. La corrente elettrica verrà erogata a 100 Hz con l'intensità aumentata lentamente da zero. L'impostazione dell'intensità del generatore d'impulsi copre un intervallo da 0 (nessuna corrente) a 100 (massimo), indicando una combinazione di ampiezza (0-30 mA) e durata dell'impulso (10-133 µs). I cambiamenti sensoriali ottimali riguarderanno l'area chirurgica; e, se si verificano cambiamenti sensoriali in una posizione diversa o vengono indotte contrazioni muscolari, lo stimolatore verrà spento e quindi la sonda/introduttore verrà avanzata o ritirata e riavanzata con una traiettoria leggermente diversa.

Questo processo verrà ripetuto fino a quando non vengono percepiti cambiamenti sensoriali (spesso descritti come un "piacevole massaggio") nell'area chirurgica. La corrente verrà ridotta a zero e la sonda stimolatrice estratta dal manicotto di introduzione, lasciando quest'ultimo in situ. Un ago di introduzione che è precaricato con l'elettrocatetere verrà inserito attraverso il manicotto. La combinazione ago-manica introduttiva verrà quindi ritirata, dispiegando il piombo.

L'elettrocatetere verrà nuovamente collegato allo stimolatore per garantire che non si sia verificato uno spostamento dell'elettrocatetere durante il rilascio (in tal caso, verrà inserito un nuovo elettrocatetere). L'adesivo per la chiusura della ferita (2-ottil 2-cianoacrilato) verrà applicato al punto di uscita, un blocco connettore attaccato all'elettrocatetere a circa 2 cm dal punto di ingresso della pelle, l'elettrocatetere in eccesso rimosso con una forbice sterile e il sito di ingresso dell'elettrocatetere coperto con una medicazione sterile. L'elettrocatetere verrà collegato allo stimolatore un'ultima volta e le impostazioni verranno registrate. Lo stimolatore verrà rimosso lasciando l'elettrocatetere in situ.

Immediatamente prima dell'intervento chirurgico, i partecipanti riceveranno un blocco del nervo interscalenico (spalla) o popliteo-sciatico (piede/caviglia) a iniezione singola ecoguidata con 20 mL di ropivacaina 0,5% o bupivacaina 0,5% (con epinefrina). Per l'anestesia chirurgica, i partecipanti riceveranno un anestetico generale con propofol per via endovenosa o anestetico volatile inalato in protossido di azoto e ossigeno. Il fentanil, l'idromorfone e/o la morfina per via endovenosa saranno somministrati intraoperatoriamente, se necessario.

Assegnazione del gruppo di trattamento. Dopo la conferma del successo dell'impianto dell'elettrocatetere, i partecipanti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due possibili trattamenti: ricevere o corrente elettrica (gruppo sperimentale) o meno (sham/gruppo di controllo). La randomizzazione sarà stratificata per istituto e posizione anatomica dell'elettrocatetere in un rapporto 1:1 e in dimensioni di blocco scelte casualmente utilizzando elenchi generati dal computer dal gruppo di informatica del Dipartimento di ricerca sugli esiti presso la Cleveland Clinic. L'assegnazione del gruppo di trattamento verrà trasmessa ai siti di registrazione tramite lo stesso sistema web sicuro utilizzato per raccogliere e confrontare tutti i risultati post-intervento (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). I generatori di impulsi (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) possono essere programmati per (1) far passare la corrente elettrica; o (2) non far passare la corrente elettrica. È importante sottolineare che queste 2 modalità (attiva e fittizia) sono indistinguibili nell'aspetto, e quindi gli investigatori, i partecipanti e tutto il personale clinico saranno mascherati all'assegnazione del gruppo di trattamento, con l'unica eccezione dell'individuo smascherato che ha programmato lo stimolatore e non è stato coinvolto in successive valutazioni del paziente. Il personale smascherato che ha programmato il generatore di impulsi fornirà l'unità programmata in posizione off all'individuo che interagisce con il soggetto.

Decorso intraoperatorio. L'anestetico chirurgico primario sarà un anestetico generale, un anestetico spinale o esclusivamente il blocco o i blocchi dei nervi periferici preoperatori a singola iniezione. Non verranno utilizzati anestetici che sono anche analgesici come la ketamina: l'unico analgesico consentito sarà il fentanil per via endovenosa, che dovrebbe essere minimo poiché tutti i soggetti riceveranno un blocco del nervo periferico con una singola iniezione immediatamente prima dell'intervento.

Corso postoperatorio. All'interno della sala di recupero dopo l'intervento chirurgico, gli stimolatori saranno attaccati ai cavi e attivati. Saranno registrati i requisiti analgesici farmacologici della sala operatoria e di risveglio. I soggetti saranno informati che durante il trattamento attivo postoperatorio con corrente elettrica i pazienti non hanno sempre le sensazioni provate durante il posizionamento preoperatorio dell'elettrocatetere e una volta confermato il corretto posizionamento con sensazioni confortevoli, i livelli terapeutici di stimolazione possono essere erogati al di sotto della soglia (al di sotto dell'intensità richiesta per sensazione e fornire comunque sollievo, che è fattuale/accurato). Questo protocollo garantirà uno studio randomizzato, in doppia/quadrupla maschera, controllato con sham/placebo. Lo smascheramento non avverrà fino al completamento dell'analisi statistica e della preparazione del manoscritto (definito "quadruplo mascherato").

Prima della dimissione, ai soggetti e ai loro assistenti verranno fornite istruzioni verbali e scritte, la scala DVPRS (scala del dolore 0-10) e i numeri di telefono e cercapersone di un investigatore locale sempre disponibile durante le prime due settimane di trattamento. I soggetti verranno dimessi a casa con i loro cavi in ​​​​situ. I soggetti verranno inoltre dimessi con una prescrizione di oppioidi orali a rilascio immediato, preferibilmente compresse di ossicodone da 5 mg, assunti per il dolore episodico intenso.

Tenteremo di contattare i soggetti la sera del POD 0 per rivedere le istruzioni dello stimolatore, sebbene non sia sempre possibile per motivi logistici come una dimissione tardiva della sala di recupero. I soggetti saranno contattati telefonicamente per la raccolta del punto finale a partire dal POD 1. La rimozione del piombo avverrà il giorno postoperatorio 14 (+/- 3 giorni) da parte degli operatori sanitari. Questa procedura comprende semplicemente la rimozione della medicazione occlusiva e la leggera trazione dell'elettrocatetere. Per la resistenza durante la sospensione dell'elettrocatetere, è possibile infiltrare lidocaina all'1-2% (1-10 mL) intorno all'elettrocatetere per rilassare il muscolo perileodermico. Dopo il completamento dello studio, i risultati saranno inviati per posta elettronica o dal servizio postale degli Stati Uniti a tutti i soggetti iscritti in forma scritta utilizzando un linguaggio non tecnico.

Misurazioni dei risultati (punti finali). Abbiamo selezionato misure di esito che hanno stabilito affidabilità e validità, con una minima discordanza tra i valutatori, e sono raccomandate per gli studi clinici relativi al dolore dall'Organizzazione mondiale della sanità e dall'Iniziativa sui metodi, la misurazione e la valutazione del dolore negli studi clinici (IMMPACT) dichiarazione di consenso. È importante sottolineare che quasi tutte le misure di esito sono elementi di dati comuni del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Gli endpoint saranno valutati nei giorni postoperatori 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 e 18, nonché nei mesi 1, 4 e 12.

Storia demografica e medica. Ai soggetti verranno raccolti dati demografici e antropomorfici tra cui età, sesso, altezza, peso, livello di istruzione, stato lavorativo, stato civile e servizio militare statunitense (ad es. Nessuno, dimesso, attivo). Inoltre, verrà raccolta la storia medica. Poiché il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) può essere associato alla gravità del dolore, al basale applicheremo la PTSD Checklist (PCL-C), una misura di autovalutazione di 20 elementi che riflette i sintomi di PTSD convalidati in militari, veterani, e popolazioni civili.

Dopo l'intervento, verranno registrati gli endpoint chirurgici come la durata chirurgica, la durata del laccio emostatico (se applicabile), la somministrazione di analgesici, la somministrazione di anestetico e qualsiasi agente sedativo fornito. Inoltre, i soggetti avranno punti finali di base misurati, incluso un punteggio del dolore nel sito chirurgico utilizzando la scala di valutazione numerica (NRS, 0-10).

Raccolta dati. Gran parte dei dati chirurgici del giorno dell'intervento saranno estratti dalle cartelle cliniche elettroniche per sfruttare la raccolta di dati che si verifica nell'erogazione dell'assistenza sanitaria piuttosto che richiedere la raccolta di dati di ricerca indipendente. I dati dell'amministrazione PNS demografica, chirurgica e percutanea del soggetto verranno caricati da ciascun centro di registrazione tramite Internet a un server centrale sicuro, protetto da password e crittografato (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Tutta la raccolta dei dati successiva al giorno dell'arruolamento (giorno postoperatorio 0), indipendentemente dal centro di arruolamento, sarà raccolta telefonicamente dall'Università della California di San Diego. Il personale mascherato dall'assegnazione del gruppo di trattamento eseguirà tutte le valutazioni.

Piano statistico e analisi dei dati. I gruppi randomizzati verranno confrontati per l'equilibrio sulle caratteristiche di base utilizzando statistiche descrittive e la differenza standardizzata (ovvero, la differenza nelle medie o nelle proporzioni divisa per la deviazione standard aggregata). Le differenze standardizzate assolute superiori a 0,10 saranno considerate sbilanciate e le variabili corrispondenti considerate per l'aggiustamento in tutte le analisi. Le analisi primarie saranno modificate intent-to-treat, in modo tale che tutti i pazienti randomizzati che ricevono almeno una parte dell'intervento dello studio saranno inclusi nelle analisi. Tutti i pazienti saranno analizzati nel gruppo a cui sono stati randomizzati.

Scopo primario. Per l'Obiettivo Specifico 1 stimeremo l'effetto del trattamento del PNS rispetto alle cure abituali e consuete sul dolore e sul consumo di oppioidi utilizzando un framework di test di ipotesi congiunto. Nello specifico, concluderemo che la PNS è più efficace dell'analgesia abituale e consueta se risulta essere superiore su almeno uno dei punteggi del dolore o del consumo di oppioidi e non peggiore, cioè non inferiore, su entrambi.

Test di non inferiorità. Per prima cosa verificheremo la non inferiorità del PNS rispetto alle cure abituali su ciascuno dei due risultati utilizzando test a 1 coda. I delta di non inferiorità saranno di 1 punto (peggiori) nel punteggio del dolore e del 20% più alti nel consumo di oppioidi. La non inferiorità sarà valutata al livello di significatività complessivo (a 1 coda) 0,025 senza alcun aggiustamento al criterio di significatività per testare due risultati poiché la non inferiorità è richiesta su entrambi i risultati, ovvero un test di unione di intersezione. Un delta di non inferiorità di 1 punto nel punteggio del dolore è appropriato per i confronti tra i gruppi perché è circa la metà della differenza che sarebbe considerata clinicamente rilevante per i cambiamenti intra-soggetto: l'analisi della curva caratteristica operativa del ricevente ha dimostrato che i cambiamenti rispetto al basale di almeno 1,7 lungo un NRS a 10 punti ha identificato con precisione i pazienti che hanno valutato i miglioramenti come "molto migliorati" o più, rispetto a quelli che non hanno percepito alcun cambiamento o peggioramento a seguito di interventi analgesici.

Valuteremo la non inferiorità sul punteggio del dolore utilizzando un test t a 1 coda che incorpora il delta di non inferiorità di 1 punto. L'effetto del trattamento stimato per il punteggio del dolore sarà derivato da un modello lineare di effetti misti con l'esito del punteggio del dolore "medio" del paziente per ogni giorno (1,2,3,4,7), con effetti fissi per l'intervento (PNS rispetto al solito cura), tempo (giorni da 1 a 7) e punteggio medio del dolore al basale e assumendo una struttura di correlazione autoregressiva (AR(1)) tra le misurazioni sullo stesso paziente nel tempo. Verificheremo quindi la non inferiorità con un t-test a 1 coda in cui il numeratore è l'effetto del trattamento stimato dal modello meno il delta di non inferiorità (1) e il denominatore è l'errore standard dell'effetto del trattamento stimato. Questo metodo produrrà risultati simili al confronto dei gruppi sulla media del paziente in questi sette giorni, ma è più flessibile poiché consente i dati mancanti e tiene anche conto direttamente della correlazione all'interno del paziente. Il modello consente inoltre di valutare l'interazione trattamento-tempo, ma ciò sarà solo di interesse clinico secondario. Come analisi di sensibilità allenteremo l'ipotesi di normalità e valuteremo l'effetto del trattamento (più il test di non inferiorità) sul punteggio del dolore nel tempo utilizzando un modello di regressione quantile a effetti misti 1 in cui consideriamo il paziente come un effetto casuale, riportiamo l'effetto del trattamento come differenza nei punteggi mediani del dolore e utilizzare lo stesso delta di non inferiorità di 1.

Il consumo cumulativo di oppioidi non è tipicamente distribuito normalmente e di solito si avvicina a una distribuzione log-normale, come nella sperimentazione pilota. Abbiamo quindi in programma di valutare l'effetto del trattamento della PNS rispetto alle cure abituali sul consumo cumulativo trasformato in log attraverso POD 7 utilizzando un modello di regressione lineare in cui ci adeguiamo a eventuali variabili di base sbilanciate. L'effetto del trattamento stimato (cioè la differenza tra i gruppi) verrà quindi utilizzato in un test di non inferiorità con ipotesi nulle e alternative come: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1.2) = 0.263 contro HA: µ1 - µ2 < log(1.2) = 0,263, dove µ1 e µ2 sono le medie del consumo di oppioidi log-trasformato per PNS e cure abituali, rispettivamente, e µ1 - µ2 è stimato dal coefficiente (cioè beta) per PNS rispetto alle cure abituali nel modello di regressione. L'effetto del trattamento stimato nel modello sarà anche una stima del rapporto delle medie geometriche per i due gruppi, assumendo che i dati per ciascun gruppo siano log-normali con un coefficiente di variazione simile tra i gruppi.

Test di superiorità. Se viene trovata la non inferiorità sia sul dolore che sul consumo di oppioidi, testeremo la superiorità su ciascun risultato utilizzando test a 1 coda nella stessa direzione. Per il test di superiorità, poiché la superiorità su entrambi i risultati sarebbe sufficiente per rifiutare l'ipotesi nulla congiunta (cioè un test di unione-intersezione), controlleremo l'errore di tipo I a 0,025 tra i 2 risultati utilizzando una correzione di Bonferroni e utilizzando 0,025/ 2=0,0125 come criterio di significatività.

Risultati secondari. Useremo un modello di effetti misti lineare per valutare l'effetto del trattamento nel tempo per ulteriori risultati misurati nei giorni POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), come nell'analisi primaria, inclusi il dolore peggiore e la Difesa e Scala di valutazione del dolore dei veterani; allo stesso modo valuteremo l'effetto del trattamento sul punteggio totale di gravità e sul punteggio totale di interferenza ai giorni 3 e 7. Come analisi di sensibilità utilizzeremo anche un modello di regressione ordinale generalizzato per ciascuno di questi risultati. Per i risultati analizzati in un singolo momento (giorni 11, 18; mesi 1, 4, 12) utilizzeremo il test t a 2 campioni o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon per il fisico e il funzionamento misurati dal Brief Pain Inventory (Ipotesi 3) , analisi del chi-quadrato e t-test del test della somma dei ranghi di Wilcoxon per l'incidenza e l'intensità del dolore cronico, rispettivamente (Ipotesi 4), e test della somma dei ranghi di Wilcoxon per la misura della qualità della vita da parte dello strumento BREF dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. Analoghi modelli di regressione verrebbero utilizzati, se necessario, per correggere lo squilibrio di base.

Controllo dell'errore di tipo I a livello di studio. Useremo una procedura di gatekeeping parallela per controllare l'errore di tipo I a livello di studio a 0,05. Per questa procedura diamo priorità a priori ai risultati dello studio in 10 serie ordinate, come segue:

Impostare i tempi di misurazione dei risultati ^

1. Risultati primari POD 1-7 [dolore medio, consumo di oppioidi]
2. Punteggio del dolore peggiore POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. Sottoscala di interferenza BPI POD3, POD7
4. Dolore peggiore POD 1-11 DVPRS "Dolore medio"
5. Peggior dolore Mesi 4 e 12
6. Dolore peggiore POD 18 DVPRS "Dolore medio"
7. Dolore peggiore Mese 1 DVPRS "Dolore medio"
8. Dolore peggiore Mese 4 DVPRS "Dolore medio"

9. Sottoscala interferenza BPI Mesi 1, 4 e 12 WHO-DAS "

   • Ulteriori misure di esito e punti temporali, come i livelli di dolore minimo e attuale (dal BPI) saranno considerati esplorativi e non confrontati statisticamente ^ dappertutto, POD 1 si riferisce a POD 0 dopo PACU fino a POD1

L'analisi procederà in quest'ordine e il test procederà attraverso ogni "cancello" fino all'insieme successivo se e solo se almeno un risultato nell'insieme attuale raggiunge la significatività. Il livello di significatività per ogni set sarà 0,025 [per ogni direzione di interesse; gli esiti primari sono unilaterali e tutti gli altri bilaterali] volte una penalità cumulativa per risultati non significativi nelle serie precedenti (ovvero, un "fattore di guadagno di rifiuto" pari al prodotto cumulativo della proporzione di test significativi nelle serie precedenti) . All'interno di un set, verrà utilizzata una procedura di confronto multiplo (correzione di Bonferroni o Holm-Bonferroni) per controllare l'errore di tipo I al livello appropriato.

Valutazione dell'eterogeneità dell'effetto del trattamento. C'è poca esperienza precedente rilevante con l'intervento dello studio nella popolazione di pazienti dell'indagine proposta, quindi non è noto se entrambi i sessi interagirebbero con l'effetto del trattamento. Pertanto, in conformità con le raccomandazioni sui soggetti umani, valuteremo l'effetto del trattamento della PNS sugli esiti primari di interesse (punteggio del dolore, consumo di oppioidi) all'interno dei livelli di sesso e valuteremo l'interazione. Inoltre, valuteremo l'eterogeneità dell'effetto del trattamento all'interno delle sedi anatomiche attraverso i vari siti di inserimento dell'elettrocatetere, tra i tipi di procedure chirurgiche e attraverso i livelli di altre caratteristiche di base come elencato di seguito. Valuteremo l'interazione trattamento per covariata nel modello statistico appropriato (ovvero il modello utilizzato nelle analisi primarie). Riporteremo l'effetto del trattamento entro i livelli di ciascun fattore indipendentemente dal fatto che vi sia o meno un'interazione significativa (P

Valuteremo l'eterogeneità dell'effetto del trattamento tra i livelli delle seguenti variabili:

• sesso (maschio, femmina)
• militari (BAMC, WAMC, WRNMMC e NMCSD) contro civili (Cedars e UCSD)
• NRS medio al basale (< 4, ≥ 4)
• DVPRS al basale (< 5, ≥ 5)
• scala di interferenza basale del BPI < 20, ≥ 20)
• durata dell'intervento (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivacaina vs. ropivacaina (per il blocco iniziale dei nervi periferici)
• blocco del nervo safeno (rispetto a non) per interventi chirurgici agli arti inferiori
• sito chirurgico (spalla, piede, caviglia)
• intervento chirurgico (riparazione della cuffia dei rotatori, alluce valgo, artrodesi della caviglia, artroplastica della caviglia)
• per derivazioni del plesso brachiale: posizionamento delle derivazioni (posteriore alle radici, tronco superiore, tronco medio, altro)
• per derivazioni sciatiche: posizionamento della derivazione (mediale, laterale)
• per derivazioni sciatiche: posizionamento della derivazione (anteriore, posteriore)

Dati mancanti. Sebbene sulla base dei risultati del nostro studio pilota (UG3) si prevedano pochissimi dati sugli esiti mancanti, eventuali dati mancanti saranno riassunti complessivamente e per gruppo randomizzato insieme all'eziologia nota/presunta dell'assenza. Se i dati mancanti per un'analisi sembrano mancare in modo casuale per un risultato progettato per essere misurato una sola volta per un paziente, assegneremo i valori utilizzando l'attribuzione multipla (utilizzando 5 set di dati imputati e aggregando i risultati tra di essi) in cui tutti altri dati di riferimento e di esito disponibili verranno utilizzati per prevedere i punti dati mancanti. Per gli esiti longitudinali come il punteggio del dolore dell'esito primario, se i dati sembrano in gran parte mancanti in modo casuale e con frequenza comparabile tra i gruppi e tutti i pazienti hanno almeno alcuni dati non mancanti, ignoreremo i dati mancanti per l'analisi primaria. Se ci fosse una quantità non trascurabile di dati mancanti (ad esempio, > 10% mancanti) per un particolare risultato, e i dati in generale non sembrassero mancare in modo casuale, prenderemmo in considerazione l'implementazione di un approccio basato sul modello misto di pattern in cui i gruppi randomizzati vengono confrontati sul risultato all'interno di sottogruppi definiti dal modello di dati mancanti, ad esempio, con i risultati poi aggregati tra i modelli.

Analisi ad interim per l'efficacia e l'inutilità. Una differenza sostanziale rispetto alla fase di pianificazione è che nella sperimentazione completa condurremo analisi intermedie per valutare l'efficacia e l'inutilità a ogni 25% dell'arruolamento massimo pianificato. Useremo un disegno sequenziale di gruppo con funzione di spesa gamma8 e parametri gamma di -4 (abbastanza conservativo) per efficacia e -2 (moderatamente conservativo) per futilità. Supponendo che le ipotesi alternative fossero vere, la probabilità di oltrepassare un limite per l'efficacia (principalmente) o l'inutilità dal primo al quarto sguardo sarebbe rispettivamente di 0,07, 0,36, 0,75 e 1,0.

Dimensioni del campione Giustificazione e considerazioni. I parametri delle dimensioni del campione per la fase di implementazione sono stati informati dalle nostre stime nella fase di pianificazione che includeva N=31 pazienti con stimolazione e N=34 pazienti con placebo. Per questo studio completo scegliamo una dimensione del campione che manterrà una potenza complessiva del 90% al livello di significatività 0,025 (dai test a 1 coda) per affermare che l'intervento è più efficace del controllo sui requisiti di oppioidi postoperatori e sul dolore misurato dal punteggio del dolore NRS nel nostro quadro di verifica delle ipotesi congiunte. Pianifichiamo che lo studio abbia una potenza del 90% per rilevare la superiorità su entrambi i risultati e almeno la non inferiorità su entrambi. Il potere per il test dell'ipotesi congiunta sarà guidato dai test di superiorità poiché la superiorità è necessaria per almeno 1 dei 2 risultati.

Consumo di oppioidi. Per il consumo cumulativo di oppioidi attraverso POD 7 i dati del nostro studio pilota avevano un coefficiente di variazione (CV) del 136% (media (SD) di 17,9 ± 24,3 mg) per i pazienti con stimolazione, 109% (media (SD) di 17,9 ± 24,3 mg ) per i pazienti con placebo e 142% (media (SD) di 48 ± 68) in generale. Il rapporto delle medie geometriche (IC 97,5%) nello studio pilota era 0,20 (0,07, 0,57), per una riduzione relativa osservata dell'80%, con un intervallo di confidenza che includeva una riduzione del 43%.

Per la fase di implementazione assumiamo prudentemente un coefficiente di variazione del 150% per ciascun gruppo nel consumo di oppioidi per 7 giorni e pianifichiamo una riduzione relativa di almeno il 40%. Con questi presupposti avremo bisogno di un totale di N= 228 pazienti per avere il 90% di potenza per rilevare una riduzione relativa del 40% o più (ovvero, rapporto di medie geometriche di 0,60 o superiore) nel consumo medio di oppioidi allo 0,025 complessivo 1- livello di significatività della coda (0,0125 per ciascuno dei due test a 1 coda per la superiorità). Utilizziamo qui i test a 1 coda perché nell'analisi verificheremo solo la superiorità dopo che è stata trovata la non inferiorità della stimolazione rispetto al placebo. Dopo l'adeguamento per le analisi ad interim, la dimensione massima totale del campione richiesta è 250 (125 per gruppo).

Con una dimensione del campione di 250 in totale avremmo inoltre il 90% di potere per rilevare la non inferiorità nel consumo di oppioidi utilizzando un delta di non inferiorità di 1,2 per il rapporto delle medie geometriche dopo aver assunto un coefficiente di variazione del 150% e un vero rapporto delle medie di 0,75 o di più. Per uno scenario con medie uguali (rapporto di 1,0) avremmo solo circa il 25% di potere per rilevare la non inferiorità.

Punteggio del dolore. Nel nostro studio pilota abbiamo osservato una riduzione della media (IC 97,5%) del punteggio medio del dolore di -1,7 (-2,5, -0,85) nella stimolazione rispetto al placebo nel modello di effetti misti lineari tra POD 1-7. Abbiamo anche osservato una deviazione standard del punteggio del dolore all'interno del gruppo compresa tra 1,1 e 2,6 in POD 1-7 e valori di 1,1 per la stimolazione e 1,7 per il placebo per la media del paziente in quei giorni. Infine, abbiamo osservato una correlazione intraclasse di 0,47 per il punteggio del dolore nel modello di effetti misti lineare tra POD 1-7. Abbiamo utilizzato queste stime di seguito per valutare la potenza e la dimensione del campione per il punteggio medio del dolore nella fase di implementazione.

Una differenza tra i gruppi di 1,0 nel punteggio medio del dolore è la più piccola che sarebbe considerata clinicamente importante. Con una dimensione totale massima del campione di 250, avremo il 95% di potenza al livello di significatività a 1 coda complessivo di 0,025 (0,0125 per ciascuno dei due test a 1 coda per la superiorità) per rilevare una differenza di 1,0 o più tra stimolazione e placebo su punteggio medio del dolore assumendo in modo conservativo una SD di 2,5 per il punteggio del dolore ogni giorno (1, 2, 3, 4, 7) e ICC di 0,50.

Potenza per analisi di sottogruppi. Una differenza principale rispetto alla fase di pianificazione/pilota è che in questo studio completo avremo dati sufficienti per condurre le analisi dei sottogruppi e avremo anche il potere di rilevare effetti del trattamento minori. Ad esempio, con 250 pazienti totali, avremmo circa il 90% di potere per rilevare un rapporto di medie geometriche di 0,50 o superiore (inferiore a quello osservato nello studio pilota) in sottogruppi di dimensioni N=125.

Il livello di significatività complessivo sarà 0,025 per l'obiettivo primario quando si valuta la non inferiorità e la superiorità nei test a 1 coda e 0,05 quando si valuta la superiorità sugli esiti secondari in entrambe le direzioni. Per tutte le analisi verrà utilizzato il software statistico SAS (Cary, NC) e East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) per il monitoraggio provvisorio e il calcolo delle dimensioni del campione.