Przezskórna stymulacja nerwów obwodowych pod kontrolą ultradźwięków: Pragmatyczne badanie kliniczne finansowane przez Departament Obrony

Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, poczwórnie maskowane, kontrolowane placebo, pragmatyczne badanie kliniczne z równoległymi ramionami, mające na celu określenie wpływu przezskórnego PNS na pooperacyjną analgezję i zapotrzebowanie na opioidy, a także na funkcjonowanie fizyczne i emocjonalne, rozwój przewlekłego bólu i ciągła jakość życia. Podstawowym celem szczegółowym badania jest określenie wpływu przezskórnego PNS na pooperacyjne zapotrzebowanie na opioidy i działanie przeciwbólowe po średnio- lub bardzo bolesnej operacji ambulatoryjnej (w zwykłych warunkach, w których będzie stosowany PNS, dzięki czemu jest to „badanie pragmatyczne”). ). Drugorzędowymi celami szczegółowymi są określenie wpływu przezskórnego PNS na funkcjonowanie fizyczne i emocjonalne, przewlekły ból i jakość życia po średnio-do-silnie bolesnej operacji ambulatoryjnej.

Zostaną zarejestrowane/zmierzone cechy antropomorficzne i demograficzne, jak również wyjściowe punkty końcowe. Procedury chirurgiczne obejmują naprawę pierścienia rotatorów, artrodezę stawu skokowego, plastykę stawu skokowego i korekcję palucha koślawego („bunionektomia”).

Implantacja ołowiu. Przed operacją uczestnicy otrzymają przezskórną elektrodę (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) w celu nakierowania na splot ramienny (ramię) lub nerw kulszowy (stopa/kostka) pod kontrolą USG. Pacjenci zostaną ułożeni na plecach (splot ramienny) lub na brzuchu (kula kulszowa), a miejsce elektrody zostanie przygotowane za pomocą roztworu glukonianu chlorheksydyny/alkoholu izopropylowego i sterylnych serwet. Do implantacji ołowiu zostanie wykorzystany przetwornik ultradźwiękowy i przetwornik liniowy lub zakrzywiony w sterylnym rękawie.

Sonda stymulująca zostanie wprowadzona do „rękawa” introduktora, a następnie przepuszczona przez bąbel skórny z lidokainą do około 2 cm od nanerwia nerwu docelowego. Sonda zostanie podłączona do zewnętrznego generatora impulsów lub „stymulatora” (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) z powierzchniową elektrodą zwrotną umieszczoną na kończynie po tej samej stronie. Prąd elektryczny będzie dostarczany z częstotliwością 100 Hz z natężeniem powoli rosnącym od zera. Ustawienie intensywności generatora impulsów obejmuje zakres od 0 (brak prądu) do 100 (maksimum), wskazując kombinację amplitudy (0-30 mA) i czasu trwania impulsu (10-133 µs). Optymalne zmiany sensoryczne będą ukierunkowane na obszar chirurgiczny; a jeśli wystąpią zmiany czucia w innym miejscu lub zostaną wywołane skurcze mięśni, stymulator zostanie wyłączony, a następnie sonda/wprowadzacz zostanie przesunięta lub wycofana i ponownie przesunięta z nieco inną trajektorią.

Proces ten będzie powtarzany do momentu odczuwania zmian sensorycznych (często określanych jako „przyjemny masaż”) w obszarze operacyjnym. Prąd zostanie zmniejszony do zera, a sonda stymulująca wysunięta z tulei wprowadzającej, pozostawiając ją na miejscu. Igła wprowadzająca, która jest wstępnie obciążona elektrodą, zostanie wprowadzona przez tuleję. Wprowadzająca kombinacja igły i rękawa zostanie następnie wycofana, rozkładając sondę.

Elektroda zostanie ponownie podłączona do stymulatora, aby upewnić się, że elektroda nie wysunie się podczas rozkładania (jeśli tak, zostanie włożona nowa elektroda). Klej do zamykania rany (2-cyjanoakrylan 2-oktylu) zostanie nałożony na punkt wyjścia, blok łącznika zostanie przymocowany do elektrody około 2 cm od punktu wejścia do skóry, nadmiar elektrody zostanie usunięty sterylnymi nożyczkami, a miejsce wprowadzenia elektrody zostanie zakryte ze sterylnym opatrunkiem. Przewód zostanie podłączony do stymulatora po ostatecznym czasie i zapisanych ustawieniach. Stymulator zostanie usunięty, pozostawiając elektrodę na miejscu.

Bezpośrednio przed zabiegiem uczestnicy otrzymają pod kontrolą USG pojedyncze wstrzyknięcie blokady nerwu międzykostnego (ramię) lub podkolanowo-kulszowego (stopa/kostka) z 20 ml 0,5% ropiwakainy lub 0,5% bupiwakainy (z epinefryną). Do znieczulenia chirurgicznego uczestnicy otrzymają znieczulenie ogólne z dożylnym propofolem lub wziewnym anestetykiem wziewnym w podtlenku azotu i tlenie. W razie potrzeby śródoperacyjnie podaje się dożylnie fentanyl, hydromorfon i/lub morfinę.

Przydział grupy terapeutycznej. Po potwierdzeniu udanej implantacji elektrody uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch możliwych zabiegów: otrzymywania prądu elektrycznego (grupa eksperymentalna) lub nie (grupa pozorowana/kontrolna). Randomizacja zostanie podzielona na straty według instytucji i anatomicznej lokalizacji elektrody w stosunku 1: 1 oraz w losowo wybranych rozmiarach bloków przy użyciu list generowanych komputerowo przez grupę informatyczną Departamentu Badań nad Wynikami w Cleveland Clinic. Przypisanie grupy terapeutycznej zostanie przekazane do miejsc rejestracji za pośrednictwem tego samego bezpiecznego systemu internetowego, który służy do gromadzenia i zestawiania wszystkich wyników po interwencji (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Generatory impulsów (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) można zaprogramować tak, aby (1) przepuszczały prąd elektryczny; lub (2) nie przepuszczają prądu elektrycznego. Co ważne, te 2 tryby (aktywny i pozorowany) są nie do odróżnienia z wyglądu, dlatego badacze, uczestnicy i cały personel kliniczny będą zamaskowani w celu przypisania do grupy terapeutycznej, z jedynym wyjątkiem będącym zdemaskowaną osobą, która zaprogramowała stymulator i nie była zaangażowana w kolejne oceny pacjentów. Zdemaskowany personel, który zaprogramował generator impulsów, dostarczy zaprogramowaną jednostkę w pozycji wyłączonej osobie wchodzącej w interakcję z podmiotem.

Kurs śródoperacyjny. Podstawowym znieczuleniem chirurgicznym będzie środek znieczulający ogólny, znieczulenie podpajęczynówkowe lub wyłącznie przedoperacyjna blokada nerwów obwodowych w postaci pojedynczego wstrzyknięcia. Środki znieczulające, które są również lekami przeciwbólowymi, takie jak ketamina, nie będą stosowane: jedynym dozwolonym środkiem przeciwbólowym będzie dożylny fentanyl, który, jak się przewiduje, będzie minimalny, ponieważ wszyscy uczestnicy otrzymają pojedynczą blokadę nerwów obwodowych bezpośrednio przed operacją.

Przebieg pooperacyjny. W sali pooperacyjnej po operacji stymulatory zostaną podłączone do elektrod i aktywowane. Rejestrowane będą farmakologiczne wymagania przeciwbólowe sali operacyjnej i pooperacyjnej. Osoby badane zostaną poinformowane, że podczas pooperacyjnego aktywnego leczenia prądem elektrycznym pacjenci nie zawsze mają odczucia odczuwane podczas przedoperacyjnego zakładania elektrody, a po potwierdzeniu prawidłowego umieszczenia elektrod komfortowymi odczuciami, terapeutyczne poziomy stymulacji mogą być dostarczane poniżej progu (poniżej intensywności wymaganej dla wrażenie i nadal zapewnia ulgę, która jest oparta na faktach/dokładna). Protokół ten zapewni randomizowaną, podwójnie/poczwórnie maskowaną, pozorowaną/kontrolowaną próbę placebo. Zdemaskowanie nie nastąpi, dopóki analiza statystyczna i przygotowanie manuskryptu nie zostaną zakończone (określane jako „poczwórne maskowanie”).

Przed wypisem pacjenci i ich opiekunowie otrzymają ustne i pisemne instrukcje, skalę DVPRS (skala bólu 0-10) oraz numery telefonu i pagera lokalnego badacza dostępnego przez cały czas podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia. Badani zostaną wypisani do domu z przewodami na miejscu. Pacjenci będą również wypisywani z receptą na doustny opioid o natychmiastowym uwalnianiu, najlepiej tabletki 5 mg oksykodonu, przyjmowany w bólu przebijającym.

Spróbujemy skontaktować się z pacjentami wieczorem POD 0, aby przejrzeć instrukcje dotyczące stymulatora, chociaż nie zawsze jest to możliwe ze względów logistycznych, takich jak późny wypis z sali pooperacyjnej. Pacjenci będą kontaktować się telefonicznie w celu pobrania punktów końcowych, począwszy od POD 1. Usunięcie elektrody nastąpi 14 dnia po operacji (+/- 3 dni) przez pracowników służby zdrowia. Ta procedura obejmuje proste zdjęcie opatrunku okluzyjnego i delikatne pociągnięcie za smycz. W przypadku oporu podczas wyjmowania elektrody, wokół elektrody można podać 1-2% lidokainy (1-10 ml), aby rozluźnić mięśnie wokół elektrody. Po zakończeniu badania wyniki zostaną przesłane pocztą elektroniczną lub za pośrednictwem Poczty Stanów Zjednoczonych do wszystkich zapisanych osób w formie pisemnej przy użyciu języka nietechnicznego.

Pomiary wyników (punkty końcowe). Wybraliśmy miary wyników, które mają ustaloną wiarygodność i trafność, z minimalną niezgodnością między oceniającymi i są zalecane do badań klinicznych związanych z bólem przez Światową Organizację Zdrowia i Inicjatywę dotyczącą metod, pomiarów i oceny bólu w badaniach klinicznych (IMMPACT) oświadczenie konsensusu. Co ważne, prawie wszystkie miary wyników są wspólnymi elementami danych z Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udarów (NINDS). Punkty końcowe zostaną ocenione w dniach 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 i 18 po operacji oraz w 1, 4 i 12 miesiącu po operacji.

Historia demograficzna i medyczna. Uczestnicy będą mieli zebrane dane demograficzne i antropomorficzne, w tym wiek, płeć, wzrost, wagę, poziom wykształcenia, status zatrudnienia, stan cywilny i służbę wojskową USA (np. brak, zwolniony, aktywny). Ponadto zostanie zebrana historia medyczna. Ponieważ zespół stresu pourazowego (PTSD) może być związany z nasileniem bólu, na początku zastosujemy listę kontrolną PTSD (PCL-C), składającą się z 20 pozycji samoocenę odzwierciedlającą objawy PTSD, zatwierdzoną w wojsku, weteranie, i ludności cywilnej.

Po operacji zostaną odnotowane chirurgiczne punkty końcowe, takie jak czas trwania zabiegu, czas trwania opaski uciskowej (jeśli dotyczy), podanie środka przeciwbólowego, podanego środka znieczulającego i wszelkich dostarczonych środków uspokajających. Ponadto u osobników będą mierzone podstawowe punkty końcowe, w tym punktacja bólu w miejscu zabiegu chirurgicznego, przy użyciu Numerycznej Skali Oceny (NRS, 0-10).

Zbieranie danych. Wiele danych chirurgicznych z dnia operacji zostanie wyodrębnionych z elektronicznej dokumentacji medycznej, aby wykorzystać gromadzenie danych, które ma miejsce w ramach świadczenia opieki zdrowotnej, zamiast wymagać gromadzenia danych z niezależnych badań. Dane demograficzne, chirurgiczne i przezskórne pacjenta dotyczące podawania PNS zostaną przesłane z każdego ośrodka rejestrującego przez Internet na bezpieczny, chroniony hasłem, zaszyfrowany serwer centralny (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Wszystkie dane zbierane po dniu rejestracji (dzień 0 po operacji) — niezależnie od ośrodka rejestracji — zostaną zebrane telefonicznie z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego. Personel zamaskowany do przypisania do grupy terapeutycznej przeprowadzi wszystkie oceny.

Plan statystyczny i analiza danych. Grupy zrandomizowane zostaną porównane pod kątem równowagi względem charakterystyk wyjściowych przy użyciu statystyk opisowych i różnicy standaryzowanej (tj. różnicy w średnich lub proporcjach podzielonej przez połączone odchylenie standardowe). Bezwzględne standaryzowane różnice większe niż 0,10 zostaną uznane za niezrównoważone, a odpowiadające im zmienne zostaną uwzględnione w korekcie we wszystkich analizach. Podstawowe analizy zostaną zmodyfikowane zgodnie z zamiarem leczenia, tak że wszyscy randomizowani pacjenci, którzy otrzymają przynajmniej część interwencji badawczej, zostaną włączeni do analiz. Wszyscy pacjenci zostaną poddani analizie w grupie, do której zostali losowo przydzieleni.

Główny cel. Dla celu szczegółowego 1 oszacujemy wpływ leczenia PNS w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową opieką na ból i spożycie opioidów, stosując wspólne ramy testowania hipotez. Konkretnie, wyciągniemy wniosek, że PNS jest skuteczniejszy niż zwykły i zwyczajowy środek przeciwbólowy, jeśli okaże się, że jest lepszy w co najmniej jednym z punktów oceny bólu lub spożycia opioidów i nie gorszy, tj. nie gorszy, w obu przypadkach.

Testowanie noninferiority. Najpierw sprawdzimy, czy PNS nie jest gorszy od zwykłej opieki dla każdego z dwóch wyników za pomocą testów jednostronnych. Delty równoważności będą o 1 punkt (gorsze) w ocenie bólu i o 20% wyższe w przypadku spożycia opioidów. Noninferiority zostanie oceniony na ogólnym (1-stronnym) poziomie istotności 0,025 bez dostosowania do kryterium istotności do testowania dwóch wyników, ponieważ wymagany jest noninferiority dla obu wyników - tj. Test skrzyżowania-związku. Różnica równoważności wynosząca 1 punkt w ocenie bólu jest odpowiednia do porównań między grupami, ponieważ jest to około połowa różnicy, którą można by uznać za klinicznie istotną dla zmian wewnątrzosobniczych: analiza krzywej charakterystyki działania odbiornika wykazała, że ​​zmiany w stosunku do wartości wyjściowej wynoszące co najmniej 1,7 wzdłuż 10-punktowej skali NRS dokładnie zidentyfikowali pacjentów, którzy ocenili poprawę jako „znaczną poprawę” lub wyższą, w porównaniu z tymi, którzy nie zauważyli żadnej zmiany lub pogorszenia po interwencji przeciwbólowej.

Ocenimy równoważność w ocenie bólu za pomocą jednostronnego testu t, który obejmuje deltę równoważności wynoszącą 1 punkt. Szacunkowy efekt leczenia dla oceny bólu zostanie wyprowadzony z liniowego modelu efektów mieszanych z wynikiem „średniej” oceny bólu pacjenta dla każdego dnia (1,2,3,4,7), ze stałymi efektami dla interwencji (PNS vs zwykły opieka), czas (dni od 1 do 7) i wyjściową średnią punktację bólu oraz przy założeniu autoregresyjnej (AR(1)) struktury korelacji między pomiarami tego samego pacjenta w czasie. Następnie przetestujemy równoważność za pomocą jednostronnego testu t, w którym licznikiem jest oszacowany efekt leczenia z modelu minus delta równoważności (1), a mianownik jest błędem standardowym oszacowanego efektu leczenia. Ta metoda da wyniki podobne do porównywania grup na podstawie średniej pacjenta w ciągu tych siedmiu dni, ale jest bardziej elastyczna, ponieważ pozwala na brakujące dane, a także bezpośrednio uwzględnia korelację w obrębie pacjenta. Model umożliwia ponadto ocenę interakcji leczenia w czasie, ale będzie to miało jedynie drugorzędne znaczenie kliniczne. W ramach analizy wrażliwości rozluźnimy założenie o normalności i ocenimy wpływ leczenia (plus test nie gorszej jakości) na wynik bólu w czasie, stosując model regresji kwantylowej efektów mieszanych 1, w którym traktujemy pacjenta jako efekt losowy, zgłaszamy efekt leczenia jako różnicy w medianie ocen bólu i zastosować tę samą deltę równoważności wynoszącą 1.

Skumulowane spożycie opioidów zwykle nie ma rozkładu normalnego i zwykle jest zbliżony do rozkładu logarytmiczno-normalnego, jak w badaniu pilotażowym. Dlatego planujemy ocenić wpływ leczenia PNS w porównaniu ze zwykłą opieką na skumulowaną konsumpcję przekształconą logarytmicznie za pomocą POD 7 przy użyciu modelu regresji liniowej, w którym dostosowujemy wszelkie niezrównoważone zmienne wyjściowe. Oszacowany efekt leczenia (tj. różnica między grupami) zostanie następnie wykorzystany w teście równoważności z hipotezą zerową i alternatywną, jak: H0: µ1 – µ2 ≥ log(1,2) = 0,263 w porównaniu z HA: µ1 – µ2 < log(1,2) = 0,263, gdzie µ1 i µ2 to odpowiednio przekształcone logarytmicznie średnie zużycia opioidów dla PNS i zwykłej opieki, a µ1 – µ2 jest szacowane przez współczynnik (tj. beta) dla PNS w porównaniu ze zwykłą opieką w modelu regresji. Oszacowany efekt leczenia w modelu będzie również oszacowaniem stosunku średnich geometrycznych dla dwóch grup, przy założeniu, że dane dla każdej grupy są logarytmiczno-normalne z podobnym współczynnikiem zmienności między grupami.

Testowanie wyższości. Jeśli okaże się, że zarówno ból, jak i spożycie opioidów nie są gorsze, przetestujemy wyższość każdego wyniku, stosując testy jednostronne w tym samym kierunku. W przypadku testowania wyższości, ponieważ wyższość któregokolwiek wyniku byłaby wystarczająca do odrzucenia wspólnej hipotezy zerowej (tj. 2=0,0125 jako kryterium istotności.

Wyniki drugorzędne. Zastosujemy liniowy model efektów mieszanych, aby ocenić efekt leczenia w czasie dla dodatkowych wyników mierzonych w dniach POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), tak jak w analizie pierwotnej, w tym najgorszy ból i Obrona i Skala oceny bólu weteranów; podobnie ocenimy wpływ leczenia na całkowity wynik ciężkości i całkowity wynik interferencji w dniach 3 i 7. Jako analizy wrażliwości użyjemy również uogólnionego modelu regresji porządkowej dla każdego z tych wyników. W przypadku wyników analizowanych w pojedynczym punkcie czasowym (dni 11, 18; miesiące 1, 4, 12) użyjemy testu t dla 2 próbek lub testu sumy rang Wilcoxona dla stanu fizycznego i funkcjonowania mierzonego za pomocą Krótkiego Inwentarza Bólu (Hipoteza 3) , analizy chi-kwadrat i test t testu sumy rang Wilcoxona odpowiednio dla częstości występowania i intensywności bólu przewlekłego (Hipoteza 4) oraz test sumy rang Wilcoxona dla pomiaru jakości życia za pomocą instrumentu BREF jakości życia Światowej Organizacji Zdrowia. W razie potrzeby można by zastosować analogiczne modele regresji w celu dostosowania do nierównowagi linii bazowej.

Kontrola błędów typu I w całym badaniu. Zastosujemy równoległą procedurę bramkowania, aby kontrolować błąd typu I w całym badaniu na poziomie 0,05. W tej procedurze z góry ustalamy priorytety wyników badania w 10 uporządkowanych zestawach w następujący sposób:

Ustaw czas pomiaru wyników ^

1. Główne wyniki POD 1-7 [Średni ból, spożycie opioidów]
2. Najgorszy wynik bólu POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. Podskala interferencji BPI POD3, POD7
4. Najgorszy ból POD 1-11 DVPRS „Średni ból”
5. Najgorszy ból Miesiące 4 i 12
6. Najgorszy ból POD 18 DVPRS „Średni ból”
7. Najgorszy ból Miesiąc 1 DVPRS „Średni ból”
8. Najgorszy ból Miesiąc 4 DVPRS „Średni ból”

9. Podskala zakłóceń BPI Miesiące 1, 4 i 12 WHO-DAS”

   • Dodatkowe miary wyniku i punkty czasowe, takie jak najmniejszy i aktualny poziom bólu (z BPI) będą traktowane jako rozpoznawcze i nie będą porównywane statystycznie ^ przez cały czas, POD 1 odnosi się do POD 0 po PACU do POD1

Analiza będzie przebiegać w tej kolejności, a testowanie przejdzie przez każdą „bramkę” do następnego zestawu wtedy i tylko wtedy, gdy przynajmniej jeden wynik w bieżącym zestawie osiągnie znaczenie. Poziom istotności dla każdego zestawu wyniesie 0,025 [dla każdego kierunku zainteresowania; podstawowe wyniki są jednostronne, a wszystkie inne dwustronne] razy skumulowana kara za nieistotne wyniki w poprzednich zestawach (tj. „współczynnik wzmocnienia odrzucenia” równy skumulowanemu iloczynowi proporcji istotnych testów w poprzednich zestawach) . W ramach zestawu zostanie zastosowana procedura wielokrotnych porównań (poprawka Bonferroniego lub Holma-Bonferroniego) w celu kontrolowania błędu typu I na odpowiednim poziomie.

Ocena niejednorodności efektu leczenia. Istnieje niewiele istotnych wcześniejszych doświadczeń z interwencją badawczą w populacji pacjentów proponowanego badania, więc nie wiadomo, czy obie płci będą oddziaływać na efekt leczenia. Dlatego, zgodnie z zaleceniami Human Subjects, ocenimy wpływ leczenia PNS na główne wyniki będące przedmiotem zainteresowania (wynik bólu, spożycie opioidów) w ramach poziomów płci i ocenimy interakcję. Ponadto ocenimy niejednorodność efektu leczenia w obrębie anatomicznych lokalizacji w różnych miejscach wprowadzenia elektrod, w różnych rodzajach zabiegów chirurgicznych oraz w różnych poziomach innych podstawowych cech, jak wymieniono poniżej. Ocenimy interakcję między leczeniem a współzmienną w odpowiednim modelu statystycznym (tj. modelu zastosowanym w analizach pierwotnych). Zgłosimy efekt leczenia w ramach poziomów każdego czynnika, niezależnie od tego, czy jest to istotna interakcja (P

Ocenimy heterogeniczność efektów leczenia na różnych poziomach następujących zmiennych:

• płeć (mężczyzna, kobieta)
• wojsko (BAMC, WAMC, WRNMMC i NMCSD) kontra cywil (Cedars i UCSD)
• średnia wyjściowa NRS (< 4, ≥ 4)
• wyjściowa DVPRS (< 5, ≥ 5)
• wyjściowa skala interferencji BPI < 20, ≥ 20)
• czas trwania zabiegu (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupiwakaina vs ropiwakaina (dla początkowej blokady nerwów obwodowych)
• blokada nerwu odpiszczelowego (w przeciwieństwie do nie) w operacjach kończyn dolnych
• miejsce zabiegu (bark, stopa, staw skokowy)
• zabieg chirurgiczny (naprawa stożka rotatorów, palucha koślawego, artrodeza stawu skokowego, plastyka stawu skokowego)
• dla elektrod splotu ramiennego: ułożenie elektrod (za korzeniami, pień górny, pień środkowy, inne)
• dla odprowadzeń kulszowych: ułożenie odprowadzeń (przyśrodkowe, boczne)
• dla odprowadzeń kulszowych: ułożenie odprowadzeń (przednie, tylne)

Brakujące dane. Chociaż na podstawie wyników naszego badania pilotażowego (UG3) oczekuje się bardzo niewielu brakujących danych dotyczących wyników, wszelkie brakujące dane zostaną podsumowane ogólnie i według losowo dobranych grup wraz ze znaną/przypuszczalną etiologią nieobecności. Jeśli brakujących danych do analizy wydaje się brakować losowo dla wyniku, który ma być mierzony tylko raz dla pacjenta, przypiszemy wartości za pomocą wielu imputacji (przy użyciu 5 imputowanych zestawów danych i agregacji wyników między nimi), w których wszystkie inne dostępne dane wyjściowe i wynikowe zostaną wykorzystane do przewidzenia brakujących punktów danych. W przypadku wyników długoterminowych, takich jak wynik punktowy bólu pierwotnego, jeśli wydaje się, że w dużej mierze brakuje danych losowo iz porównywalną częstotliwością między grupami, a wszyscy pacjenci mają przynajmniej niektóre brakujące dane, zignorujemy brakujące dane do analizy pierwotnej. Gdyby istniała nietrywialna ilość brakujących danych (np. brak > 10 procent) dla określonego wyniku, a danych generalnie nie brakowałoby przypadkowo, rozważylibyśmy wdrożenie podejścia opartego na modelu mieszania wzorców, w którym grupy zrandomizowane są porównywane pod względem wyniku w podgrupach zdefiniowanych przez wzorzec brakujących danych, np. z wynikami następnie agregowanymi według wzorców.

Tymczasowe analizy pod kątem skuteczności i daremności. Istotna różnica w porównaniu z fazą planowania polega na tym, że w pełnym badaniu przeprowadzimy analizy pośrednie w celu oceny skuteczności i daremności na każde 25% maksymalnej planowanej rejestracji. Użyjemy sekwencyjnego układu grupowego z funkcją wydatkowania gamma8 i parametrami gamma równymi -4 (dość konserwatywny) dla skuteczności i -2 (umiarkowanie konserwatywny) dla daremności. Zakładając, że alternatywne hipotezy są prawdziwe, prawdopodobieństwo przekroczenia granicy skuteczności (głównie) lub daremności przy pierwszym do czwartego spojrzenia wyniosłoby odpowiednio 0,07, 0,36, 0,75 i 1,0.

Wielkość próby Uzasadnienie i uwagi. Parametry wielkości próby dla fazy wdrażania zostały określone na podstawie naszych szacunków w fazie planowania, która obejmowała N=31 pacjentów ze stymulacją i N=34 pacjentów otrzymujących placebo. W tym pełnym badaniu wybraliśmy wielkość próby, która utrzyma ogólną moc 90% na poziomie istotności 0,025 (od testów jednostronnych), aby stwierdzić, że interwencja jest skuteczniejsza niż kontrola pooperacyjnego zapotrzebowania na opioidy i bólu mierzonego za pomocą oceny bólu NRS w naszych wspólnych ramach testowania hipotez. Planujemy, aby badanie miało 90% mocy do wykrycia wyższości w każdym wyniku i co najmniej nie gorszej jakości w obu przypadkach. Moc dla wspólnego testowania hipotez będzie oparta na testach wyższości, ponieważ wyższość jest wymagana dla co najmniej 1 z 2 wyników.

Zużycie opioidów. W przypadku skumulowanego spożycia opioidów przez POD 7 dane z naszego badania pilotażowego miały współczynnik zmienności (CV) wynoszący 136% (średnia (SD) 17,9 ± 24,3 mg) dla pacjentów ze stymulacją, 109% (średnia (SD) 17,9 ± 24,3 mg) ) dla pacjentów otrzymujących placebo i 142% (średnia (SD) 48 ± 68) ogółem. Stosunek średnich geometrycznych (97,5% CI) w badaniu pilotażowym wyniósł 0,20 (0,07; 0,57) dla zaobserwowanego względnego zmniejszenia o 80%, z przedziałem ufności obejmującym zmniejszenie nawet o 43%.

W fazie wdrażania ostrożnie zakładamy współczynnik zmienności wynoszący 150% dla każdej grupy w konsumpcji opioidów przez 7 dni i planujemy względną redukcję o co najmniej 40%. Przy tych założeniach będziemy potrzebować łącznie N= 228 pacjentów, aby mieć 90% mocy do wykrycia względnej redukcji o 40% lub więcej (tj. ogoniasty poziom istotności (0,0125 dla każdego z dwóch jednostronnych testów wyższości). Używamy tutaj testów jednostronnych, ponieważ w analizie będziemy testować wyższość tylko po stwierdzeniu, że stymulacja nie jest gorsza od placebo. Po dostosowaniu do analiz pośrednich wymagana maksymalna łączna wielkość próby wynosi 250 (125 na grupę).

Przy wielkości próby wynoszącej ogółem 250 mielibyśmy ponadto 90% mocy do wykrycia równoważności w spożyciu opioidów przy użyciu delty równoważności równej 1,2 dla stosunku średnich geometrycznych po założeniu współczynnika zmienności 150% i rzeczywistego stosunku średnich 0,75 lub jeszcze. W przypadku scenariusza z równymi średnimi (stosunek 1,0) mielibyśmy tylko około 25% mocy do wykrycia równoważności.

Ocena bólu. W naszym badaniu pilotażowym zaobserwowaliśmy zmniejszenie średniej (97,5% CI) średniej oceny bólu o -1,7 (-2,5; -0,85) w przypadku stymulacji w porównaniu z placebo w liniowym modelu efektów mieszanych w POD 1-7. Zaobserwowaliśmy również wewnątrzgrupowe odchylenie standardowe oceny bólu w zakresie od 1,1 do 2,6 w POD 1-7 oraz wartości 1,1 dla stymulacji i 1,7 dla placebo dla średniej pacjenta w tych dniach. Na koniec zaobserwowaliśmy wewnątrzklasową korelację 0,47 dla oceny bólu w liniowym modelu efektów mieszanych w POD 1-7. Wykorzystaliśmy te szacunki poniżej do oceny mocy i wielkości próby dla średniego wyniku bólu w fazie wdrażania.

Różnica między grupami wynosząca 1,0 w średniej punktacji bólu jest najmniejszą, jaką można by uznać za istotną klinicznie. Przy maksymalnej łącznej wielkości próby 250 będziemy mieli 95% mocy na ogólnym poziomie istotności jednostronnej 0,025 (0,0125 dla każdego z dwóch jednostronnych testów wyższości) do wykrycia różnicy 1,0 lub więcej między stymulacją a placebo na średnia ocena bólu przy konserwatywnym założeniu SD 2,5 dla oceny bólu każdego dnia (1, 2, 3, 4, 7) i ICC 0,50.

Moc dla analiz podgrup. Główna różnica w porównaniu z fazą planowania/pilotażu polega na tym, że w tym pełnym badaniu będziemy dysponować wystarczającymi danymi do przeprowadzenia analiz podgrup, a także będziemy mieli możliwość wykrycia mniejszych efektów leczenia. Na przykład, przy łącznej liczbie 250 pacjentów, mielibyśmy około 90% mocy do wykrycia stosunku średnich geometrycznych 0,50 lub większego (mniejszego niż obserwowany w badaniu pilotażowym) w podgrupach o wielkości N=125.

Ogólny poziom istotności wyniesie 0,025 dla głównego celu przy ocenie nie gorszej jakości i wyższości w testach jednostronnych oraz 0,05 przy ocenie wyższości nad drugorzędnymi wynikami w obu kierunkach. Oprogramowanie statystyczne SAS (Cary, NC) będzie używane do wszystkich analiz, a East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) do tymczasowego monitorowania i obliczeń wielkości próby.