超音波ガイド下の経皮的末梢神経刺激：国防総省が資金提供した実用的な臨床試験

これは、術後の鎮痛およびオピオイドの必要性、身体的および感情的機能、慢性疼痛の発症に対する経皮的 PNS の効果を決定するための、多施設、無作為化、4 重マスク、プラセボ対照、並行アームの実用的な臨床試験です。継続的な生活の質。 この試験の主な具体的な目的は、中等度から重度の痛みを伴う外来手術後の術後オピオイド必要量および鎮痛に対する経皮的 PNS の効果を判断することです (PNS が適用される通常の条件下で、これを「実用的な試験」にします)。 ）。 二次的な特定の目的は、中等度から重度の痛みを伴う外来手術後の身体的および感情的機能、慢性疼痛、および生活の質に対する経皮的 PNS の影響を判断することです。

擬人化および人口統計学的特性、ならびにベースラインエンドポイントが記録/測定されます。 外科的処置には、回旋筋腱板の修復、足首関節固定術、足首関節形成術、および外反母趾の矯正 (「バニオン切除術」) が含まれます。

リード移植。 術前に、参加者は経皮的リード (MicroLead™、SPR Therapeutics, Inc.、クリーブランド、オハイオ州) を挿入して、超音波ガイド下で腕神経叢 (肩) または坐骨神経 (足/足首) をターゲットにします。 患者は仰臥位（腕神経叢）または腹臥位（坐骨神経痛）のいずれかで配置され、グルコン酸クロルヘキシジン/イソプロピルアルコール溶液と滅菌ドレープでリード部位を準備します。 滅菌スリーブ内の超音波および線形または湾曲アレイトランスデューサが、リードの移植に利用されます。

刺激プローブは、イントロデューサー「スリーブ」に挿入され、リドカイン皮膚膨疹を通過して、標的神経の神経上膜から約2cmになります。 プローブは、外部パルス発生器または「刺激装置」(SPRINT(登録商標) PNS System(登録商標)、SPR Therapeutics, Inc.、オハイオ州クリーブランド) に接続され、表面リターン電極が同側肢に配置される。 電流は 100 Hz で供給され、強度はゼロからゆっくりと増加します。 パルスジェネレータの強度設定は 0 (電流なし) から 100 (最大) の範囲で、振幅 (0 ～ 30 mA) とパルス持続時間 (10 ～ 133 μs) の組み合わせを示します。 最適な感覚の変化は、手術領域をターゲットにします。また、感覚の変化が別の場所で発生した場合、または筋肉の収縮が誘発された場合、刺激装置のスイッチがオフになり、プローブ/イントロデューサーが前進または後退し、わずかに異なる軌道で再前進します。

このプロセスは、感覚の変化 (しばしば「心地よいマッサージ」と表現されます) が手術部位で知覚されるまで繰り返されます。 電流はゼロに減少し、刺激プローブは導入スリーブから引き抜かれ、後者はその場に残される。 リードがプリロードされた導入針がスリーブを通して挿入されます。 次に、導入針とスリーブの組み合わせが引き抜かれ、リードが展開されます。

リードは再び刺激装置に接続され、展開中にリードが外れないようにします (外れている場合は、新しいリードが挿入されます)。 創傷閉鎖接着剤 (2-オクチル 2-シアノアクリレート) を出口点に塗布し、コネクタ ブロックを皮膚の入口点から約 2 cm のリードに取り付け、余分なリードを滅菌はさみで取り除き、リードの入口部位を覆います。滅菌包帯で。 リードは最後に刺激装置に接続され、設定が記録されます。 刺激装置は、リードをその場に残して取り除かれます。

手術の直前に、参加者は、20 mL のロピバカイン 0.5% またはブピバカイン 0.5% (エピネフリンを含む) による超音波ガイド付き単回注射斜角筋間 (肩) または膝窩 - 坐骨神経痛 (足/足首) 神経ブロックを受け取ります。 外科的麻酔の場合、参加者は静脈内プロポフォールによる全身麻酔、または亜酸化窒素と酸素の揮発性吸入麻酔薬を受け取ります。 静脈内フェンタニル、ヒドロモルホンおよび/またはモルヒネは、必要に応じて術中に投与されます。

治療グループの割り当て。 リードの移植が成功したことを確認した後、参加者は 2 つの可能な治療のうちの 1 つにランダムに割り当てられます: 電流を受ける (実験群) か受けない (偽/対照群)。 無作為化は、施設および解剖学的リード位置によって 1:1 の比率で層別化され、ランダムに選択されたブロック サイズで、クリーブランド クリニックの結果研究部門の情報学グループによるコンピューター生成リストを使用します。 治療グループの割り当ては、すべての介入後の結果を収集および照合するために使用されるのと同じ安全な Web ベースのシステムを介して登録サイトに伝達されます (Research Electronic Data Capture、クリーブランド クリニック、クリーブランド、オハイオ州)。 パルス発生器（ＳＰＲＩＮＴ（登録商標）ＰＮＳ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＳＰＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、クリーブランド、オハイオ州）は、（１）電流を通す。または (2) 電流を流さない。 重要なことに、これらの 2 つのモード (アクティブと偽) は外観が区別できないため、研究者、参加者、およびすべての臨床スタッフは、刺激装置をプログラムし、関与していないマスクされていない個人を除いて、治療グループの割り当てに対してマスクされます。その後の患者評価。 マスクを外してパルス発生器をプログラムした担当者は、プログラムされたユニットをオフの位置で被験者と対話する個人に提供します。

術中コース。 一次手術麻酔は、全身麻酔、脊椎麻酔、またはもっぱら術前単回注射末梢神経ブロックになります。 ケタミンなどの鎮痛薬でもある麻酔薬は使用されません。唯一許可されている鎮痛薬はフェンタニルの静脈内投与です。これは、すべての被験者が手術直前に単回注射の末梢神経ブロックを受けるため、最小限であると予想されます。

術後経過。 手術後の回復室で、刺激装置がリードに取り付けられ、作動します。 手術室および回復室の薬理学的鎮痛剤の必要量が記録されます。 被験者は、術後の電流による積極的な治療中、患者は常に術前のリード配置中に経験した感覚を持っているとは限らず、快適な感覚で適切な配置が確認されたら、治療レベルの刺激をサブスレッショルド（治療に必要な強度未満）で送達できることを通知されます。感覚であり、それでも安心を提供します。これは事実/正確です)。 このプロトコルは、無作為化、二重/四重マスク、偽/プラセボ対照試験を保証します。 統計分析と原稿の準備が完了するまで、アンマスクは行われません (「4 重マスク」と呼ばれます)。

退院前に、被験者とその介護者には、口頭および書面による指示、DVPRS スケール (疼痛スケール 0-10)、および治療の最初の 2 週間はいつでも利用できる地元の調査員の電話番号とポケットベル番号が提供されます。 被験者は、その場でリードを持って家に退院します。 被験体はまた、突出痛のために摂取される即時放出経口オピオイド、好ましくはオキシコドン5 mg錠剤の処方箋で退院する。

POD 0 の夕方に被験者に連絡して刺激装置の指示を確認するよう試みますが、回復室の退院が遅れるなどのロジスティック上の理由により、常に可能であるとは限りません。 被験者は、POD 1から始まるエンドポイント収集について電話で連絡を受けます。鉛の除去は、医療提供者によって術後14日目（+/- 3日）に行われます。 この手順では、閉塞包帯を取り除き、リードをそっと引っ張るだけです。 リード抜去中の抵抗のために、リドカイン 1 ～ 2% (1 ～ 10 mL) をリードの周囲に浸透させて、リード周囲の筋肉を弛緩させることができます。 研究の完了後、結果は電子的に、または米国郵政公社によって、登録されたすべての被験者に非専門用語を使用した書面で郵送されます。

結果の測定 (エンドポイント)。 信頼性と妥当性が確立されており、評価者間の不一致が最小限であり、世界保健機関および臨床試験における方法、測定、および疼痛評価に関するイニシアチブ (IMMPACT) による疼痛関連の臨床試験に推奨されているアウトカム指標を選択しました。コンセンサスステートメント。 重要なことに、ほぼすべてのアウトカム指標は、国立神経疾患脳卒中研究所 (NINDS) の共通データ要素です。 エンドポイントは、術後0、1、2、3、4、7、11、および18日目、ならびに1、4、および12ヶ月目に評価されます。

人口統計学的および病歴。 被験者は、年齢、性別、身長、体重、教育レベル、雇用状況、婚姻状況、および米国の兵役 (例: なし、退役、現役) などの人口統計学的および擬人化データを収集します。 さらに、病歴が収集されます。 心的外傷後ストレス障害 (PTSD) は痛みの重症度と関連している可能性があるため、ベースラインでは PTSD チェックリスト (PCL-C) を適用します。そして一般市民。

手術後、手術時間、ターニケット使用時間（該当する場合）、鎮痛薬の投与、麻酔薬の投与、提供された鎮静剤などの手術のエンドポイントが記録されます。 さらに、被験者は、数値評価尺度（NRS、0〜10）を使用して手術部位の疼痛スコアを含むベースラインエンドポイントを測定します。

データ収集。 手術当日の手術データの多くは、独立した研究データ収集を必要とするのではなく、医療提供で発生するデータ収集を活用するために、電子医療記録から抽出されます。 被験者の人口統計学的、外科的および経皮的なPNS管理データは、インターネットを介して各登録センターから安全でパスワードで保護され、暗号化された中央サーバー（RedCap、結果研究部門、クリーブランドクリニック、クリーブランド、オハイオ州）にアップロードされます。 登録日 (術後 0 日目) に続くすべてのデータ収集は、登録センターに関係なく、カリフォルニア大学サンディエゴ校から電話で収集されます。 治療グループの割り当てをマスクしたスタッフがすべての評価を行います。

統計計画とデータ分析。 無作為化されたグループは、記述統計と標準化された差（つまり、プールされた標準偏差で割った平均または比率の差）を使用して、ベースライン特性のバランスについて比較されます。 0.10 より大きい標準化された絶対差は不均衡と見なされ、対応する変数はすべての分析で調整が考慮されます。 一次分析は、研究介入の少なくとも一部を受ける無作為化されたすべての患者が分析に含まれるように、意図的に治療するように変更されます。 すべての患者は、無作為化されたグループで分析されます。

主な目的。 特定の目的 1 については、共同仮説検定フレームワークを使用して、疼痛およびオピオイド消費に対する PNS と通常および慣習的なケアの治療効果を推定します。 具体的には、PNS が疼痛スコアまたはオピオイド消費の少なくとも 1 つで優れており、両方で劣っていない、つまり劣っていないことが判明した場合、PNS は通常の通常の鎮痛よりも効果的であると結論付けます。

非劣性テスト。 最初に、片側検定を使用して、2 つの結果のそれぞれについて、通常のケアに対する PNS の非劣性を検定します。 非劣性デルタは、疼痛スコアで 1 ポイント (悪化)、オピオイド消費量で 20% 高くなります。 非劣性は、両方の結果で非劣性が必要とされるため、2 つの結果をテストするための有意基準を調整せずに、全体 (片側) 0.025 有意水準で評価されます。つまり、交差結合検定です。 疼痛スコアの 1 ポイントの非劣性デルタは、被験者内の変化に臨床的に関連すると考えられる差の約半分であるため、グループ間比較に適しています。受信者動作特性曲線分析は、ベースラインからの変化が少なくとも 1.7 であることを示しています。 10ポイントのNRSに沿って、鎮痛介入後に変化がない、または悪化したと感じた患者と比較して、改善を「大幅に改善」またはそれ以上と評価した患者を正確に特定しました.

1ポイントの非劣性デルタを組み込んだ片側t検定を使用して、疼痛スコアの非劣性を評価します。 疼痛スコアの推定治療効果は、介入の固定効果 (PNS 対 通常のケア)、時間 (1 日目から 7 日目) およびベースラインの平均疼痛スコア、および同じ患者の経時的な測定値間の自己回帰 (AR(1)) 相関構造を想定しています。 次に、片側 t 検定を使用して非劣性を検定します。ここで、分子はモデルから推定された治療効果から非劣性デルタ (1) を差し引いたものであり、分母は推定された治療効果の標準誤差です。 この方法は、この 7 日間の患者の平均値でグループを比較するのと同様の結果をもたらしますが、欠損データを許容し、患者内の相関関係を直接説明するため、より柔軟です。 このモデルはさらに、治療と時間の相互作用を評価することを可能にしますが、これは二次的な臨床的関心にすぎません。 感度分析として、正規性の仮定を緩和し、患者をランダム効果と見なす混合効果分位点回帰モデル 1 を使用して、経時的な疼痛スコアに対する治療効果 (および非劣性の検定) を評価し、治療効果を中央値の痛みのスコアの差、および 1 の同じ非劣性デルタを使用します。

累積オピオイド消費量は、通常、パイロット試験のように正規分布しておらず、通常は対数正規分布に近似しています。 したがって、不均衡なベースライン変数を調整する線形回帰モデルを使用して、ポッド 7 までの対数変換された累積消費量に対する PNS と通常のケアの治療効果を評価する予定です。 推定された治療効果 (つまり、グループ間の差) は、次のように帰無仮説と対立仮説を使用した非劣性検定で使用されます。 0.263、ここで、µ1 と µ2 はそれぞれ PNS と通常のケアの対数変換されたオピオイド消費の平均であり、µ1 - µ2 は回帰モデルの PNS と通常のケアの係数 (つまり、ベータ) によって推定されます。 各グループのデータが対数正規であり、グループ間の変動係数が類似していると仮定すると、モデルで推定される治療効果は、2 つのグループの幾何平均の比率の推定値にもなります。

優越性テスト。 痛みとオピオイド消費の両方で非劣性が見つかった場合は、片側検定を同じ方向に使用して、各結果の優位性を検定します。 優越性検定の場合、いずれかの結果に対する優越性は結合帰無仮説 (つまり、和集合交差検定) を棄却するのに十分であるため、ボンフェローニ補正と 0.025/ 2=0.0125 重要性基準として。

二次結果。 線形混合効果モデルを使用して、POD 1 ～ 7 日目 (1、2、3、4、7) で測定された追加の結果について、経時的な治療効果を評価します。退役軍人の痛み評価尺度;同様に、3 日目と 7 日目の総重症度スコアと総干渉スコアに対する治療効果を評価します。 感度分析として、これらの結果ごとに一般化された順序回帰モデルも使用します。 単一の時点 (11、18 日目、1、4、12 か月目) で分析された結果については、2 サンプル t 検定または Wilcoxon 順位和検定を使用して、Brief Pain Inventory (仮説 3) によって測定された身体および機能を評価します。 、慢性疼痛の発生率と強度についてのウィルコクソン順位和検定のカイ二乗分析とt検定（仮説4）、および世界保健機関の生活の質-BREF機器による生活の質の測定のためのウィルコクソン順位和検定。 ベースラインの不均衡を調整するために、必要に応じて類似の回帰モデルが使用されます。

スタディ全体のタイプ I エラー コントロール。 並列ゲートキーピング手順を使用して、研究全体のタイプ I エラーを 0.05 に制御します。 この手順では、次のように、調査結果を 10 個の順序付けられたセットにアプリオリに優先順位付けします。

結果測定タイミングの設定 ^

1. 主要アウトカム POD 1～7 [平均疼痛、オピオイド消費量]
2. 最悪の疼痛スコア POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI 干渉サブスケール POD3、POD7
4. 最悪の痛み POD 1-11 DVPRS 「平均的な痛み」
5. 4 ヶ月と 12 ヶ月で最も強い痛み
6. 最悪の痛み POD 18 DVPRS 「平均的な痛み」
7. 最悪の痛み 月 1 DVPRS 「平均的な痛み」
8. 最悪の痛み 4 か月目 DVPRS「平均的な痛み」

9. BPI 干渉サブスケール 1、4、および 12 か月目の WHO-DAS "

   • 最小および現在の疼痛レベル (BPI から) などの追加の結果測定値および時点は、探索的と見なされ、統計的に比較されません ^ 全体を通して、POD 1 は POD1 までの PACU 後の POD 0 を指します

分析はその順序で進行し、現在のセットの少なくとも 1 つの結果が有意に達した場合にのみ、テストは各「ゲート」を介して次のセットに進みます。 各セットの有意水準は 0.025 になります [関心のある方向ごとに。主要な結果は片側であり、他のすべての結果は両側である]前のセットでの有意でない結果に対する累積ペナルティの倍数（つまり、「拒否ゲイン係数」は、前のセット全体の有意なテストの割合の累積積に等しい） . セット内で、多重比較手順 (Bonferroni または Holm-Bonferroni 補正) を適切に使用して、タイプ I エラーを適切なレベルに制御します。

治療効果の不均一性の評価。 提案された研究の患者集団における研究介入に関連する以前の経験はほとんどないため、どちらの性別も治療効果と相互作用するかどうかは不明です. したがって、ヒト被験者の推奨事項に従って、性別のレベル内で関心のある主要な結果（疼痛スコア、オピオイド消費）に対するPNSの治療効果を評価し、相互作用を評価します。 さらに、さまざまなリード挿入部位、外科的処置の種類、および以下にリストされている他のベースライン特性のレベルにわたって、解剖学的位置内で治療効果の不均一性を評価します。 適切な統計モデル（つまり、一次分析で使用されるモデル）で共変量による治療の相互作用を評価します。 有意な相互作用の有無にかかわらず、各因子のレベル内での治療効果を報告します (P

次の変数のレベル全体で治療効果の不均一性を評価します。

• 性別（男性、女性）
• 軍用 (BAMC、WAMC、WRNMMC および NMCSD) 対民間用 (Cedars および UCSD)
• ベースライン平均 NRS (< 4, ≥ 4)
• ベースライン DVPRS (< 5, ≥ 5)
• BPI のベースライン干渉スケール < 20、≥ 20)
• 手術時間 (< 90 分、≥ 90 分)
• ブピバカイン対ロピバカイン（初期末梢神経ブロック用）
• 下肢手術のための伏在神経ブロック（ない場合）
• 手術部位（肩、足、足首）
• 外科的処置（腱板修復、外反母趾、足首関節固定術、足首関節形成術）
• 腕神経叢リードの場合: リードの配置 (根の後方、上体幹、中体幹、その他)
• 坐骨神経リードの場合: リードの配置 (内側、外側)
• 坐骨神経リードの場合: リードの配置 (前方、後方)

欠落データ。 私たちのパイロット研究 (UG3) の結果に基づくと、欠落している結果データはほとんどないと予想されますが、欠落しているデータは、欠席の既知の/推定される病因とともに、全体的に、および無作為化されたグループごとに要約されます。 ある患者に対して 1 回だけ測定するように設計されたアウトカムに対して、分析の欠落データが無作為に欠落しているように見える場合、複数の代入を使用して値を割り当てます (5 つの代入データセットを使用し、それら全体の結果を集計します)。他の利用可能なベースラインおよび結果データは、欠落しているデータ ポイントを予測するために使用されます。 主要アウトカムの疼痛スコアなどの長期的なアウトカムについて、データの大部分が無作為に欠落しているように見え、グループ間で同等の頻度であり、すべての患者に欠落していないデータが少なくともいくつかある場合、一次分析では欠落したデータを無視します。 特定の結果に対して自明ではない量の欠落データ (例: > 10% の欠落) があり、データが一般的に無作為に欠落しているようには見えない場合、パターン混合モデル アプローチの実装を検討します。無作為化されたグループは、欠落データのパターンによって定義されたサブグループ内の結果で比較されます。たとえば、パターン全体で結果が集計されます。

有効性と無益性の中間分析。 計画段階との実質的な違いは、完全な試験では、計画された最大登録者の 25% ごとに有効性と無益性を評価するために中間分析を実施することです。 ガンマ支出関数 8 とガンマ パラメーターを有効性については -4 (かなり保守的)、無益性については -2 (適度に保守的) に設定したグループ シーケンシャル デザインを使用します。 対立仮説が真であると仮定すると、1 回目から 4 回目の観察で有効性 (主に) または無益性のいずれかの境界を越える確率は、それぞれ 0.07、0.36、0.75、および 1.0 になります。

サンプルサイズ 正当化と考慮事項。 実施段階のサンプル サイズ パラメータは、N=31 の刺激患者と N=34 のプラセボ患者を含む計画段階での見積もりから通知されました。 この完全な試験では、全体の 90% の検出力を 0.025 の有意水準 (片側検定以降) で維持するサンプル サイズを選択して、NRS 疼痛スコアで測定される術後オピオイド要求および疼痛に対する介入が対照よりも効果的であると主張します。私たちの共同仮説検定フレームワークで。 いずれかの結果で優越性を検出し、少なくとも両方で非劣性を検出する検出力が 90% になるように研究を計画しています。 優位性は 2 つの結果のうち少なくとも 1 つに必要であるため、共同仮説検定の検出力は優位性検定によって決まります。

オピオイド消費。 ポッド 7 までの累積オピオイド消費量について、パイロット研究データは刺激患者で 136% (平均 (SD) 17.9 ± 24.3 mg)、109% (平均 (SD) 17.9 ± 24.3 mg) の変動係数 (CV) を示しました。 )、プラセボ患者の場合、全体で 142% (48 ± 68 の平均 (SD))。 パイロット研究における幾何平均の比率 (97.5% CI) は 0.20 (0.07, 0.57) で、80% の相対減少が観察され、信頼区間には 43% の減少も含まれていました。

実装フェーズでは、7 日間のオピオイド消費量の各グループの変動係数を 150% と控えめに想定し、少なくとも 40% の相対的な削減を計画しています。 これらの仮定では、全体の 0.025 での平均オピオイド消費量の 40% 以上の相対的な減少 (すなわち、0.60 以上の幾何平均の比率) を検出するために 90% の検出力を持つために、合計 N= 228 人の患者が必要になります。両側有意水準 (優越性に関する 2 つの片側検定のそれぞれで 0.0125)。 分析では、プラセボに対する刺激の非劣性が見つかった後にのみ優越性をテストするため、ここでは片側検定を使用します。 中間分析の調整後、必要な最大合計サンプル サイズは 250 (グループあたり 125) です。

サンプルサイズが合計 250 の場合、変動係数を 150%、平均の真の比率を 0.75 と仮定した後、幾何平均の比率に 1.2 の非劣性デルタを使用して、オピオイド消費の非劣性を検出する検出力が 90% になります。もっと。 平均が等しいシナリオ (比率 1.0) の場合、非劣性を検出する検出力は約 25% しかありません。

痛みのスコア。 私たちのパイロット研究では、POD 1 ～ 7 にわたる線形混合効果モデルで、刺激とプラセボの平均疼痛スコアの平均値 (97.5%CI) が -1.7 (-2.5、-0.85) 減少したことが観察されました。 また、POD 1 ～ 7 で 1.1 ～ 2.6 の範囲の疼痛スコアのグループ内標準偏差を観察し、刺激では 1.1、プラセボでは 1.7 の値を患者の平均で観察しました。 最後に、POD 1 ～ 7 にわたる線形混合効果モデルで、疼痛スコアに対して 0.47 のクラス内相関が観察されました。 以下の推定値を使用して、実装フェーズの平均痛みスコアの検出力とサンプル サイズを評価しました。

平均疼痛スコアの 1.0 というグループ間の差は、臨床的に重要であると考えられる最小のものです。 最大合計サンプル サイズが 250 の場合、刺激とプラセボの間の 1.0 以上の差を検出するために、全体の 0.025 片側有意水準 (優越性の 2 つの片側検定のそれぞれで 0.0125) で 95% の検出力が得られます。各日 (1、2、3、4、7) の疼痛スコアの SD を 2.5、ICC を 0.50 と保守的に仮定した場合の平均疼痛スコア。

サブグループ分析の力。 計画/パイロット段階との主な違いは、この完全な試験では、サブグループ分析を実施するのに十分なデータがあり、より小さな治療効果を検出する力もあるということです. たとえば、合計 250 人の患者の場合、サイズ N=125 のサブグループで 0.50 以上 (パイロット研究で観察されたものよりも小さい) の幾何平均の比率を検出する検出力は約 90% になります。

全体的な有意水準は、片側検定で非劣性と優越性を評価する場合は主要目的で 0.025 になり、二次結果の優越性を両方向で評価する場合は 0.05 になります。 SAS 統計ソフトウェア (Cary, NC) をすべての分析に使用し、East 6.0 (Cytel, Inc. マサチューセッツ州ケンブリッジ) 中間モニタリングとサンプルサイズの計算。