Ultraschallgeführte perkutane periphere Nervenstimulation: Eine vom Verteidigungsministerium finanzierte pragmatische klinische Studie

Dies ist eine multizentrische, randomisierte, vierfach maskierte, placebokontrollierte pragmatische klinische Studie mit parallelen Armen zur Bestimmung der Auswirkungen der perkutanen PNS auf die postoperative Analgesie und den Opioidbedarf sowie auf die körperliche und emotionale Funktionsfähigkeit, die Entwicklung chronischer Schmerzen und anhaltende Lebensqualität. Das primäre spezifische Ziel der Studie ist die Bestimmung der Wirkung der perkutanen PNS auf den postoperativen Opioidbedarf und die Analgesie nach mäßig bis stark schmerzhaften ambulanten Operationen (unter den üblichen Bedingungen, unter denen PNS angewendet wird, was dies zu einer "pragmatischen Studie" macht. ). Sekundäre spezifische Ziele sind die Bestimmung der Wirkung der perkutanen PNS auf die körperliche und emotionale Funktionsfähigkeit, chronische Schmerzen und die Lebensqualität nach mäßig bis schwer schmerzhafter ambulanter Operation.

Anthropomorphe und demografische Merkmale sowie Ausgangsendpunkte werden erfasst/gemessen. Zu den chirurgischen Eingriffen gehören die Reparatur der Rotatorenmanschette, die Knöchelarthrodese, die Knöchelarthroplastik und die Hallux-valgus-Korrektur ("Bunionektomie").

Lead-Implantation. Präoperativ wird den Teilnehmern eine perkutane Elektrode (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) eingeführt, um unter Ultraschallführung auf den Plexus brachialis (Schulter) oder den Ischiasnerv (Fuß/Knöchel) zu zielen. Die Patienten werden entweder auf dem Rücken (Plexus brachialis) oder auf dem Bauch (Ischias) gelagert und die Elektrodenstelle wird mit Chlorhexidingluconat/Isopropylalkohol-Lösung und sterilen Tüchern vorbereitet. Für die Elektrodenimplantation werden ein Ultraschall- und ein linearer oder gekrümmter Array-Wandler in einer sterilen Hülle verwendet.

Die stimulierende Sonde wird in eine Einführ-"Hülse" eingeführt und dann durch eine Lidocain-Hautquaste bis etwa 2 cm vom Epineurium des Zielnervs geführt. Die Sonde wird an einen externen Impulsgenerator oder „Stimulator“ (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) angeschlossen, wobei eine Oberflächengegenelektrode an einem ipsilateralen Glied platziert wird. Elektrischer Strom wird mit 100 Hz geliefert, wobei die Intensität langsam von Null an erhöht wird. Die Intensitätseinstellung des Impulsgenerators erstreckt sich über einen Bereich von 0 (kein Strom) bis 100 (Maximum) und gibt eine Kombination aus Amplitude (0–30 mA) und Impulsdauer (10–133 µs) an. Die optimalen sensorischen Veränderungen zielen auf den Operationsbereich ab; und wenn an einer anderen Stelle sensorische Veränderungen auftreten oder Muskelkontraktionen induziert werden, wird der Stimulator abgeschaltet und dann die Sonde/Einführhilfe vorgeschoben oder zurückgezogen und mit einer etwas anderen Bahn wieder vorgeschoben.

Dieser Vorgang wird solange wiederholt, bis im Operationsgebiet sensorische Veränderungen (oft als „angenehme Massage“ bezeichnet) wahrgenommen werden. Der Strom wird auf Null verringert und die stimulierende Sonde aus der Einführungshülse herausgezogen, wobei letztere in situ verbleibt. Eine Einführnadel, die mit der Leitung vorgeladen ist, wird durch die Hülse eingeführt. Die einführende Nadel-Hülsen-Kombination wird dann zurückgezogen, wodurch die Leitung entfaltet wird.

Die Elektrode wird erneut mit dem Stimulator verbunden, um sicherzustellen, dass sich die Elektrode während des Einsatzes nicht gelöst hat (falls dies der Fall ist, wird eine neue Elektrode eingeführt). Wundverschlusskleber (2-Octyl-2-Cyanoacrylat) wird auf die Austrittsstelle aufgetragen, ein Anschlussblock etwa 2 cm von der Hauteintrittsstelle entfernt an der Elektrode befestigt, die überschüssige Elektrode mit einer sterilen Schere entfernt und die Elektrodeneintrittsstelle abgedeckt mit sterilem Verband. Die Elektrode wird ein letztes Mal mit dem Stimulator verbunden und die Einstellungen werden aufgezeichnet. Der Stimulator wird entfernt, wobei die Elektrode in situ verbleibt.

Unmittelbar vor der Operation erhalten die Teilnehmer eine ultraschallgesteuerte Einzelinjektion zwischen den Skalenus (Schulter) oder der Popliteal-Ischias-Nervenblockade (Fuß/Knöchel) mit 20 ml Ropivacain 0,5 % oder Bupivacain 0,5 % (mit Epinephrin). Für die chirurgische Anästhesie erhalten die Teilnehmer eine Vollnarkose mit intravenösem Propofol oder inhaliertem flüchtigem Anästhetikum in Lachgas und Sauerstoff. Intravenöses Fentanyl, Hydromorphon und/oder Morphin werden nach Bedarf intraoperativ verabreicht.

Behandlungsgruppenzuweisung. Nach Bestätigung der erfolgreichen Elektrodenimplantation werden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einer von zwei möglichen Behandlungen zugeteilt: entweder mit elektrischem Strom (Experimentalgruppe) oder nicht (Schein-/Kontrollgruppe). Die Randomisierung wird nach Institution und anatomischer Leitstelle in einem Verhältnis von 1:1 und in zufällig ausgewählten Blockgrößen geschichtet, wobei computergenerierte Listen der Informatikgruppe des Department of Outcomes Research der Cleveland Clinic verwendet werden. Die Zuweisung der Behandlungsgruppen wird den Registrierungsstellen über dasselbe sichere webbasierte System übermittelt, das zur Erfassung und Zusammenstellung aller Ergebnisse nach der Intervention verwendet wird (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Die Impulsgeneratoren (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) können so programmiert werden, dass sie entweder (1) elektrischen Strom leiten; oder (2) keinen elektrischen Strom durchlassen. Wichtig ist, dass diese beiden Modi (aktiv und Schein) äußerlich nicht zu unterscheiden sind, und daher werden Ermittler, Teilnehmer und alle klinischen Mitarbeiter für die Zuweisung der Behandlungsgruppe maskiert, mit der einzigen Ausnahme ist die nicht maskierte Person, die den Stimulator programmiert hat und nicht daran beteiligt war anschließende Patientenbeurteilung. Das unmaskierte Personal, das den Impulsgenerator programmiert hat, stellt der Person, die mit dem Probanden interagiert, die programmierte Einheit in der Aus-Position zur Verfügung.

Intraoperativer Verlauf. Die primäre chirurgische Anästhesie wird eine Vollnarkose, Spinalanästhesie oder ausschließlich die präoperative Einzelinjektion peripherer Nervenblockade(n) sein. Anästhetika, die auch Analgetika sind, wie Ketamin, werden nicht verwendet: Das einzige zulässige Analgetikum ist intravenöses Fentanyl, das voraussichtlich minimal ist, da alle Probanden unmittelbar vor der Operation eine periphere Nervenblockade mit einer einzigen Injektion erhalten.

Postoperativer Verlauf. Im Aufwachraum nach der Operation werden die Stimulatoren an die Elektroden angeschlossen und aktiviert. Der Bedarf an pharmakologischen Analgetika im Operations- und Aufwachraum wird aufgezeichnet. Die Probanden werden darüber informiert, dass Patienten während der postoperativen aktiven Behandlung mit elektrischem Strom nicht immer die Empfindungen haben, die sie während der präoperativen Elektrodenplatzierung erlebt haben, und sobald die korrekte Platzierung mit angenehmen Empfindungen bestätigt wird, können therapeutische Stimulationsstärken unterhalb der Schwelle (unterhalb der Intensität, die für erforderlich ist) abgegeben werden Empfindung und schaffen dennoch Linderung, was sachlich/genau ist). Dieses Protokoll gewährleistet eine randomisierte, doppelt/vierfach maskierte, schein-/placebokontrollierte Studie. Die Demaskierung erfolgt erst, wenn die statistische Analyse und die Erstellung des Manuskripts abgeschlossen sind (als "vierfach maskiert" bezeichnet).

Vor der Entlassung erhalten die Probanden und ihre Betreuer mündliche und schriftliche Anweisungen, die DVPRS-Skala (Schmerzskala 0-10) und die Telefon- und Pagernummern eines örtlichen Ermittlers, der während der ersten zwei Wochen der Behandlung jederzeit verfügbar ist. Die Probanden werden mit ihren Leads in situ nach Hause entlassen. Die Probanden werden auch mit einem Rezept für orales Opioid mit sofortiger Freisetzung, vorzugsweise Oxycodon 5 mg Tabletten, entlassen, das gegen Durchbruchschmerzen eingenommen wird.

Wir werden versuchen, die Probanden am Abend des POD 0 zu kontaktieren, um die Stimulatoranweisungen zu überprüfen, obwohl dies aus logistischen Gründen, wie z. B. einer späten Entlassung aus dem Aufwachraum, nicht immer möglich ist. Die Probanden werden ab POD 1 telefonisch kontaktiert, um die Endpunkte zu erfassen. Die Elektrodenentfernung erfolgt am postoperativen Tag 14 (+/- 3 Tage) durch Gesundheitsdienstleister. Dieses Verfahren umfasst das einfache Entfernen des Okklusivverbandes und das sanfte Ziehen an der Elektrode. Als Widerstand beim Herausziehen der Elektrode kann Lidocain 1-2 % (1-10 ml) um die Elektrode herum infiltriert werden, um den Muskel um die Elektrode zu entspannen. Nach Abschluss der Studie werden die Ergebnisse elektronisch oder durch den United States Postal Service an alle eingeschriebenen Probanden in schriftlicher Form in nicht-technischer Sprache versandt.

Ergebnismessungen (Endpunkte). Wir haben Ergebnismessungen ausgewählt, die Zuverlässigkeit und Validität mit minimaler Diskrepanz zwischen den Ratern aufweisen und von der Weltgesundheitsorganisation und der Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) für schmerzbezogene klinische Studien empfohlen werden. Konsenserklärung. Wichtig ist, dass fast alle Ergebnismessungen gemeinsame Datenelemente des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) sind. Die Endpunkte werden an den postoperativen Tagen 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 und 18 sowie in den Monaten 1, 4 und 12 ausgewertet.

Demographische und medizinische Geschichte. Bei den Probanden werden demografische und anthropomorphe Daten gesammelt, darunter Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Bildungsniveau, Beschäftigungsstatus, Familienstand und US-Militärdienst (z. B. keine, entlassen, aktiv). Außerdem wird die Krankengeschichte erhoben. Da eine posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) mit der Schwere der Schmerzen verbunden sein kann, wenden wir zu Studienbeginn die PTSD-Checkliste (PCL-C) an, eine 20-Punkte-Selbstbeurteilungsmaßnahme, die die Symptome von PTSD widerspiegelt, die bei Militär, Veteranen, und Zivilbevölkerung.

Postoperativ werden chirurgische Endpunkte wie Operationsdauer, Tourniquet-Dauer (falls zutreffend), Analgetikaverabreichung, verabreichtes Anästhetikum und bereitgestellte Beruhigungsmittel aufgezeichnet. Darüber hinaus werden bei den Probanden Baseline-Endpunkte gemessen, einschließlich einer Schmerzbewertung an der Operationsstelle unter Verwendung der numerischen Bewertungsskala (NRS, 0-10).

Datensammlung. Ein Großteil der chirurgischen Daten vom Tag der Operation wird aus elektronischen Patientenakten extrahiert, um die Datenerfassung zu nutzen, die im Rahmen der Gesundheitsversorgung erfolgt, anstatt eine unabhängige Erhebung von Forschungsdaten zu erfordern. Die demografischen, chirurgischen und perkutanen PNS-Verwaltungsdaten der Probanden werden von jedem Registrierungszentrum über das Internet auf einen sicheren, passwortgeschützten, verschlüsselten zentralen Server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio) hochgeladen. Alle Datenerhebungen nach dem Tag der Einschreibung (postoperativer Tag 0) – unabhängig vom Einschreibungszentrum – werden telefonisch von der University of California San Diego erhoben. Mitarbeiter, die der Behandlungsgruppenzuweisung maskiert sind, führen alle Bewertungen durch.

Statistischer Plan und Datenanalyse. Randomisierte Gruppen werden anhand deskriptiver Statistiken und der standardisierten Differenz (d. h. Differenz der Mittelwerte oder Anteile dividiert durch die gepoolte Standardabweichung) auf Ausgewogenheit der Ausgangsmerkmale verglichen. Absolute standardisierte Differenzen größer als 0,10 werden als unausgeglichen betrachtet und die entsprechenden Variablen in allen Analysen zur Anpassung berücksichtigt. Primäranalysen werden so modifiziert, dass alle randomisierten Patienten, die zumindest einen Teil der Studienintervention erhalten, in die Analysen eingeschlossen werden. Alle Patienten werden in der Gruppe analysiert, in die sie randomisiert wurden.

Hauptziel. Für Spezifisches Ziel 1 werden wir den Behandlungseffekt von PNS im Vergleich zur üblichen und üblichen Behandlung von Schmerz und Opioidkonsum unter Verwendung eines gemeinsamen Hypothesentestrahmens abschätzen. Insbesondere werden wir zu dem Schluss kommen, dass PNS wirksamer ist als übliche und übliche Analgesie, wenn festgestellt wird, dass sie bei mindestens einem der Schmerzwerte oder dem Opioidkonsum überlegen und bei beiden nicht schlechter, d. h. nicht unterlegen, ist.

Nichtunterlegenheitstest. Wir werden zunächst die Nichtunterlegenheit von PNS gegenüber der üblichen Versorgung bei jedem der beiden Ergebnisse mit einseitigen Tests testen. Die Nichtunterlegenheits-Deltas sind 1 Punkt (schlechter) im Schmerz-Score und 20 % höher beim Opioidkonsum. Die Nichtunterlegenheit wird auf dem gesamten (1-seitigen) Signifikanzniveau von 0,025 ohne Anpassung des Signifikanzkriteriums zum Testen von zwei Ergebnissen bewertet, da Nichtunterlegenheit für beide Ergebnisse erforderlich ist – d. h. ein Intersektions-Union-Test. Ein Nichtunterlegenheits-Delta von 1 Punkt im Schmerz-Score ist für Vergleiche zwischen Gruppen angemessen, da es etwa die Hälfte des Unterschieds ist, der für intrasubjektive Veränderungen als klinisch relevant angesehen würde: Die Analyse der Empfängerbetriebscharakteristikkurve hat gezeigt, dass Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von mindestens 1,7 entlang einer 10-Punkte-NRS identifizierten Patienten, die Verbesserungen als „stark verbessert“ oder mehr einstuften, im Vergleich zu denen, die keine Veränderung oder Verschlechterung nach analgetischen Interventionen wahrnahmen.

Wir werden die Nichtunterlegenheit anhand des Schmerz-Scores mit einem einseitigen t-Test bewerten, der das Nichtunterlegenheits-Delta von 1 Punkt enthält. Der geschätzte Behandlungseffekt für den Schmerz-Score wird aus einem linearen Mixed-Effects-Modell mit dem Ergebnis des „durchschnittlichen“ Schmerz-Scores des Patienten für jeden Tag (1,2,3,4,7) mit festen Effekten für die Intervention (PNS vs Behandlung), Zeit (Tage 1 bis 7) und durchschnittlicher Schmerzscore zu Studienbeginn und Annahme einer autoregressiven (AR(1)) Korrelationsstruktur zwischen den Messungen an demselben Patienten im Laufe der Zeit. Wir werden dann mit einem einseitigen t-Test auf Nichtunterlegenheit testen, bei dem der Zähler der geschätzte Behandlungseffekt aus dem Modell minus dem Nichtunterlegenheits-Delta (1) und der Nenner der Standardfehler des geschätzten Behandlungseffekts ist. Diese Methode liefert ähnliche Ergebnisse wie der Vergleich von Gruppen mit dem Patientenmittelwert über diese sieben Tage hinweg, ist jedoch flexibler, da sie fehlende Daten berücksichtigt und auch die Korrelation innerhalb des Patienten direkt berücksichtigt. Das Modell ermöglicht ferner die Beurteilung der Wechselwirkung zwischen Behandlung und Zeit, aber dies wird nur von sekundärem klinischem Interesse sein. Als Sensitivitätsanalyse werden wir die Normalitätsannahme lockern und den Behandlungseffekt (plus Test auf Nichtunterlegenheit) auf den Schmerz-Score im Laufe der Zeit unter Verwendung eines Quantil-Regressionsmodells mit gemischten Effekten 1 bewerten, in dem wir den Patienten als zufälligen Effekt betrachten und den Behandlungseffekt als melden Unterschied in den mittleren Schmerzwerten, und verwenden Sie das gleiche Nichtunterlegenheitsdelta von 1.

Der kumulative Opioidkonsum ist normalerweise nicht normalverteilt und nähert sich normalerweise einer logarithmischen Normalverteilung an, wie in der Pilotstudie. Wir planen daher, den Behandlungseffekt von PNS gegenüber der üblichen Behandlung auf den logarithmisch transformierten kumulativen Verbrauch bis POD 7 zu bewerten, indem wir ein lineares Regressionsmodell verwenden, in dem wir alle unausgewogenen Ausgangsvariablen anpassen. Der geschätzte Behandlungseffekt (d. h. der Unterschied zwischen den Gruppen) wird dann in einem Nichtunterlegenheitstest mit Null- und Alternativhypothesen wie folgt verwendet: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1,2) = 0,263 gegenüber HA: µ1 - µ2 < log(1,2) = 0,263, wobei µ1 und µ2 die Mittelwerte des logarithmisch transformierten Opioidkonsums für PNS bzw. die übliche Versorgung sind und µ1 - µ2 durch den Koeffizienten (d. h. Beta) für PNS gegenüber der üblichen Versorgung im Regressionsmodell geschätzt werden. Der geschätzte Behandlungseffekt im Modell ist auch eine Schätzung des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für die beiden Gruppen, wobei angenommen wird, dass die Daten für jede Gruppe logarithmisch normal sind und einen ähnlichen Variationskoeffizienten zwischen den Gruppen aufweisen.

Überlegenheitstest. Wenn Nichtunterlegenheit sowohl bei Schmerzen als auch bei Opioidkonsum festgestellt wird, werden wir die Überlegenheit bei jedem Ergebnis mit einseitigen Tests in derselben Richtung testen. Da die Überlegenheit bei beiden Ergebnissen ausreichen würde, um die gemeinsame Nullhypothese (d. h. einen Union-Intersection-Test) abzulehnen, werden wir für den Überlegenheitstest den Typ-I-Fehler bei 0,025 über die beiden Ergebnisse hinweg kontrollieren, indem wir eine Bonferroni-Korrektur und 0,025/ verwenden. 2 = 0,0125 als Signifikanzkriterium.

Sekundäre Ergebnisse. Wir werden ein lineares Mixed-Effects-Modell verwenden, um den Behandlungseffekt im Laufe der Zeit für zusätzliche Ergebnisse zu bewerten, die an den Tagen POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7) gemessen wurden, wie in der Primäranalyse, einschließlich der schlimmsten Schmerzen und der Abwehr und Veteranen-Schmerzbewertungsskala; In ähnlicher Weise werden wir die Behandlungswirkung auf den Gesamtschweregrad und den Gesamtinterferenzwert an den Tagen 3 und 7 bewerten. Als Sensitivitätsanalysen werden wir auch ein verallgemeinertes ordinales Regressionsmodell für jedes dieser Ergebnisse verwenden. Für Ergebnisse, die zu einem einzigen Zeitpunkt (Tage 11, 18; Monate 1, 4, 12) analysiert werden, verwenden wir den t-Test bei zwei Stichproben oder den Wilcoxon-Rangsummentest für Körper und Funktion, gemessen durch das Brief Pain Inventory (Hypothese 3). , Chi-Quadrat-Analysen und t-Test des Wilcoxon-Rangsummentests für das Auftreten bzw. die Intensität chronischer Schmerzen (Hypothese 4) und des Wilcoxon-Rangsummentests für die Messung der Lebensqualität durch das Quality of Life-BREF-Instrument der Weltgesundheitsorganisation. Analoge Regressionsmodelle würden nach Bedarf verwendet, um das Basisungleichgewicht auszugleichen.

Studienweite Typ-I-Fehlerkontrolle. Wir werden ein paralleles Gatekeeping-Verfahren verwenden, um den studienweiten Typ-I-Fehler bei 0,05 zu kontrollieren. Für dieses Verfahren priorisieren wir die Studienergebnisse a priori in 10 geordnete Sätze wie folgt:

Messzeitpunkt für Ergebnis(se) festlegen ^

1. Primäre Endpunkte POD 1–7 [Durchschnittlicher Schmerz, Opioidkonsum]
2. Schlechtester Schmerzwert POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI-Interferenz-Subskala POD3, POD7
4. Schlimmster Schmerz POD 1-11 DVPRS „Durchschnittlicher Schmerz“
5. Schlimmste Schmerzen Monate 4 und 12
6. Schlimmster Schmerz POD 18 DVPRS „Durchschnittlicher Schmerz“
7. Schlimmste Schmerzen Monat 1 DVPRS „Durchschnittliche Schmerzen“
8. Schlimmste Schmerzen Monat 4 DVPRS „Durchschnittliche Schmerzen“

9. BPI-Interferenz-Subskala Monate 1, 4 und 12 WHO-DAS "

   • Zusätzliche Ergebnismessungen und Zeitpunkte, wie z. B. geringste und aktuelle Schmerzwerte (vom BPI) werden als explorativ betrachtet und nicht statistisch verglichen ^ durchgehend bezieht sich POD 1 auf POD 0 nach PACU bis POD1

Die Analyse wird in dieser Reihenfolge fortgesetzt, und die Tests werden durch jedes „Gate“ zum nächsten Satz fortgesetzt, wenn und nur wenn mindestens ein Ergebnis im aktuellen Satz Signifikanz erreicht. Das Signifikanzniveau für jeden Satz beträgt 0,025 [für jede Interessenrichtung; primäre Ergebnisse sind 1-seitig und alle anderen 2-seitig] multipliziert mit einer kumulativen Strafe für nicht signifikante Ergebnisse in vorherigen Sätzen (d. h. ein „Zunahmefaktor der Zurückweisung“ gleich dem kumulativen Produkt des Anteils signifikanter Tests in den vorherigen Sätzen) . Innerhalb eines Satzes wird je nach Bedarf ein Mehrfachvergleichsverfahren (Bonferroni- oder Holm-Bonferroni-Korrektur) verwendet, um den Typ-I-Fehler auf dem geeigneten Niveau zu kontrollieren.

Bewertung der Heterogenität der Behandlungswirkung. Es gibt nur wenige relevante Vorerfahrungen mit der Studienintervention in der Patientenpopulation der vorgeschlagenen Untersuchung, daher ist nicht bekannt, ob beide Geschlechter mit dem Behandlungseffekt interagieren würden. Daher werden wir in Übereinstimmung mit den Empfehlungen für menschliche Probanden die Behandlungswirkung von PNS auf die primären Endpunkte von Interesse (Schmerzwert, Opioidkonsum) innerhalb der Geschlechtsebenen und die Wechselwirkung bewerten. Darüber hinaus werden wir die Heterogenität des Behandlungseffekts innerhalb der anatomischen Lokalisationen an den verschiedenen Elektrodeneinführungsstellen, über die Arten von chirurgischen Eingriffen und über die Ebenen anderer Ausgangsmerkmale hinweg bewerten, wie unten aufgeführt. Wir werden die Behandlung-durch-Kovariaten-Interaktion im geeigneten statistischen Modell (d. h. dem in den Primäranalysen verwendeten Modell) bewerten. Wir werden den Behandlungseffekt innerhalb der Stufen jedes Faktors angeben, unabhängig davon, ob eine signifikante Wechselwirkung vorliegt oder nicht (S

Wir werden die Heterogenität der Behandlungswirkung über die Ebenen der folgenden Variablen hinweg bewerten:

• Geschlecht (männlich, weiblich)
• Militär (BAMC, WAMC, WRNMMC und NMCSD) vs. Zivil (Cedars und UCSD)
• Baseline-Durchschnitts-NRS (< 4, ≥ 4)
• Ausgangs-DVPRS (< 5, ≥ 5)
• Baseline-Interferenzskala des BPI < 20, ≥ 20)
• Operationsdauer (< 90 min, ≥ 90 min)
• Bupivacain vs. Ropivacain (für die initiale periphere Nervenblockade)
• Blockade des N. saphenus (versus nicht) für Operationen an den unteren Extremitäten
• Operationsstelle (Schulter, Fuß, Sprunggelenk)
• chirurgischer Eingriff (Rotatorenmanschettenrekonstruktion, Hallux valgus, Sprunggelenksarthrodese, Sprunggelenksendoprothetik)
• für Brachialplexus-Elektroden: Elektrodenpositionierung (hinter den Wurzeln, oberer Rumpf, mittlerer Rumpf, andere)
• bei Ischias-Elektroden: Elektrodenpositionierung (medial, lateral)
• für Ischias-Elektroden: Elektrodenpositionierung (anterior, posterior)

Fehlende Daten. Während basierend auf den Ergebnissen unserer Pilotstudie (UG3) nur sehr wenige fehlende Outcome-Daten erwartet werden, werden alle fehlenden Daten insgesamt und nach randomisierter Gruppe zusammen mit der bekannten/vermuteten Ätiologie des Fehlens zusammengefasst. Wenn die fehlenden Daten für eine Analyse zufällig für ein Ergebnis zu fehlen scheinen, das nur einmal für einen Patienten gemessen werden soll, werden wir Werte unter Verwendung mehrerer Imputationen (unter Verwendung von 5 imputierten Datensätzen und Aggregierung der Ergebnisse über sie) zuweisen, in denen alle andere verfügbare Ausgangs- und Ergebnisdaten werden verwendet, um die fehlenden Datenpunkte vorherzusagen. Wenn Daten bei Längsschnittergebnissen wie dem primären Endpunkt Schmerz größtenteils zufällig und mit vergleichbarer Häufigkeit zwischen den Gruppen zu fehlen scheinen und alle Patienten zumindest einige nicht fehlende Daten aufweisen, werden wir die fehlenden Daten für die primäre Analyse ignorieren. Wenn für ein bestimmtes Ergebnis eine nicht unerhebliche Menge an fehlenden Daten (z. B. > 10 Prozent fehlend) vorhanden wäre und die Daten im Allgemeinen nicht zufällig zu fehlen scheinen, würden wir die Implementierung eines Mustermischungsmodellansatzes in Betracht ziehen, bei dem randomisierte Gruppen werden nach Ergebnissen innerhalb von Untergruppen verglichen, die durch das Muster fehlender Daten definiert sind, z. B. mit Ergebnissen, die dann über Muster hinweg aggregiert werden.

Zwischenanalysen zur Wirksamkeit und Sinnlosigkeit. Ein wesentlicher Unterschied zur Planungsphase besteht darin, dass wir in der vollständigen Studie Zwischenanalysen durchführen, um die Wirksamkeit und Vergeblichkeit bei jeweils 25 % der maximal geplanten Einschreibung zu bewerten. Wir verwenden ein sequenzielles Gruppendesign mit Gammaausgabefunktion8 und Gammaparametern von -4 (ziemlich konservativ) für Wirksamkeit und -2 (mäßig konservativ) für Vergeblichkeit. Unter der Annahme, dass die alternativen Hypothesen wahr sind, wäre die Wahrscheinlichkeit, eine Grenze für Wirksamkeit (hauptsächlich) oder Vergeblichkeit beim ersten bis vierten Blick zu überschreiten, 0,07, 0,36, 0,75 bzw. 1,0.

Stichprobengröße Begründung und Erwägungen. Die Stichprobengrößenparameter für die Implementierungsphase wurden aus unseren Schätzungen in der Planungsphase abgeleitet, die N = 31 Stimulations- und N = 34 Placebo-Patienten umfasste. Für diese vollständige Studie wählen wir eine Stichprobengröße, die eine Gesamtleistung von 90 % auf dem Signifikanzniveau von 0,025 (seit 1-seitigen Tests) aufrechterhält, um zu behaupten, dass die Intervention wirksamer ist als die Kontrolle des postoperativen Opioidbedarfs und der Schmerzen, gemessen am NRS-Schmerzwert in unserem gemeinsamen Rahmen für Hypothesentests. Wir planen, dass die Studie eine Aussagekraft von 90 % hat, um eine Überlegenheit bei beiden Endpunkten und zumindest eine Nichtunterlegenheit bei beiden zu erkennen. Die Aussagekraft für das Testen gemeinsamer Hypothesen wird durch Überlegenheitstests bestimmt, da Überlegenheit für mindestens 1 der 2 Ergebnisse erforderlich ist.

Opioidkonsum. Für den kumulativen Opioidkonsum bis POD 7 hatten unsere Pilotstudiendaten einen Variationskoeffizienten (CV) von 136 % (Mittelwert (SD) von 17,9 ± 24,3 mg) für die Stimulationspatienten, 109 % (Mittelwert (SD) von 17,9 ± 24,3 mg). ) für Placebo-Patienten und 142 % (Mittelwert (SD) von 48 ± 68) insgesamt. Das Verhältnis der geometrischen Mittel (97,5 % KI) in der Pilotstudie betrug 0,20 (0,07; 0,57) für eine beobachtete relative Reduktion von 80 %, wobei das Konfidenzintervall nur eine Reduktion von 43 % umfasste.

Für die Implementierungsphase gehen wir konservativ von einem Variationskoeffizienten von 150 % für jede Gruppe im Opioidkonsum über 7 Tage aus und planen eine relative Reduktion von mindestens 40 %. Mit diesen Annahmen benötigen wir insgesamt N = 228 Patienten, um eine 90 %ige Aussagekraft zu haben, um eine relative Reduktion von 40 % oder mehr (d. h. ein Verhältnis der geometrischen Mittel von 0,60 oder stärker) des mittleren Opioidkonsums bei insgesamt 0,025 1- geschwungenes Signifikanzniveau (0,0125 für jeden der beiden 1-schwänzigen Überlegenheitstests). Wir verwenden hier 1-seitige Tests, da wir in der Analyse nur dann auf Überlegenheit testen, wenn eine Nicht-Unterlegenheit der Stimulation gegenüber Placebo festgestellt wurde. Nach Anpassung für Zwischenanalysen beträgt die erforderliche maximale Gesamtprobengröße 250 (125 pro Gruppe).

Bei einer Stichprobengröße von insgesamt 250 hätten wir außerdem eine Aussagekraft von 90 %, um die Nichtunterlegenheit beim Opioidkonsum zu erkennen, wenn wir ein Nichtunterlegenheits-Delta von 1,2 für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte verwenden, nachdem wir einen Variationskoeffizienten von 150 % und ein wahres Verhältnis der Mittelwerte von 0,75 oder angenommen haben mehr. Für ein Szenario mit gleichen Mittelwerten (Verhältnis von 1,0) hätten wir nur etwa 25 % Power, um Nichtunterlegenheit zu erkennen.

Schmerzpunktzahl. In unserer Pilotstudie beobachteten wir eine Verringerung des Mittelwerts (97,5 % KI) des durchschnittlichen Schmerzwertes von -1,7 (-2,5, -0,85) bei Stimulation versus Placebo im linearen Modell mit gemischten Effekten über POD 1-7. Wir beobachteten auch eine gruppeninterne Standardabweichung des Schmerz-Scores im Bereich von 1,1 bis 2,6 über POD 1-7 und Werte von 1,1 für Stimulation und 1,7 für Placebo für den Patientenmittelwert über diese Tage. Schließlich beobachteten wir eine Intraklassen-Korrelation von 0,47 für den Schmerzwert im linearen Mixed-Effects-Modell über POD 1-7. Wir haben diese Schätzungen unten verwendet, um die Aussagekraft und Stichprobengröße für den durchschnittlichen Schmerzwert in der Implementierungsphase zu bewerten.

Ein Unterschied zwischen den Gruppen von 1,0 im durchschnittlichen Schmerz-Score ist der kleinste, der als klinisch bedeutsam angesehen würde. Bei einer maximalen Gesamtstichprobengröße von 250 haben wir eine Aussagekraft von 95 % auf dem 1-seitigen Gesamtsignifikanzniveau von 0,025 (0,0125 für jeden der beiden 1-seitigen Tests auf Überlegenheit), um einen Unterschied von 1,0 oder mehr zwischen Stimulation und Placebo zu erkennen mittlerer Schmerzwert unter konservativer Annahme einer SD von 2,5 für den Schmerzwert an jedem Tag (1, 2, 3, 4, 7) und ICC von 0,50.

Power für Subgruppenanalysen. Ein Hauptunterschied zur Planungs-/Pilotphase besteht darin, dass wir in dieser vollständigen Studie über ausreichende Daten verfügen, um die Untergruppenanalysen durchzuführen, und dass wir auch in der Lage sein werden, kleinere Behandlungseffekte zu erkennen. Bei insgesamt 250 Patienten hätten wir beispielsweise eine Aussagekraft von etwa 90 %, um ein Verhältnis geometrischer Mittelwerte von 0,50 oder stärker (kleiner als in der Pilotstudie beobachtet) in Untergruppen der Größe N = 125 zu erkennen.

Das Gesamtsignifikanzniveau beträgt 0,025 für das primäre Ziel bei der Bewertung der Nichtunterlegenheit und Überlegenheit in einseitigen Tests und 0,05 bei der Bewertung der Überlegenheit bei sekundären Ergebnissen in beiden Richtungen. Die Statistiksoftware SAS (Cary, NC) wird für alle Analysen verwendet, und East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) für die vorläufige Überwachung und Berechnung der Stichprobengröße.