Ultrazvukem vedená perkutánní stimulace periferních nervů: pragmatická klinická studie financovaná ministerstvem obrany

Jedná se o multicentrickou, randomizovanou, čtyřnásobně maskovanou, placebem kontrolovanou pragmatickou klinickou studii s paralelními rameny ke stanovení účinků perkutánní PNS na pooperační analgezii a potřebu opioidů, jakož i na fyzické a emocionální fungování, rozvoj chronické bolesti a trvalou kvalitu života. Primárním specifickým cílem studie je určit účinek perkutánní PNS na pooperační potřebu opioidů a analgezii po středně až silně bolestivé ambulantní operaci (za obvyklých podmínek, za kterých bude PNS aplikována, což z této studie činí „pragmatickou studii“ ). Sekundární specifické cíle jsou stanovit účinek perkutánní PNS na fyzické a emocionální fungování, chronickou bolest a kvalitu života po středně až silně bolestivých ambulantních operacích.

Budou zaznamenávány/měřeny antropomorfní a demografické charakteristiky, jakož i základní koncové body. Chirurgické zákroky budou zahrnovat opravu rotátorové manžety, artrodézu kotníku, endoprotézu kotníku a korekci hallux valgus ("bunionektomii").

Implantace olova. Před operací bude účastníkům pod ultrazvukovou kontrolou zavedena perkutánní elektroda (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH), která zacílí na brachiální plexus (rameno) nebo sedací nerv (noha/kotník). Pacienti budou umístěni buď na zádech (brachiální plexus) nebo na břiše (ischiad) a místo vývodu jim připraví roztok chlorhexidin glukonátu/isopropylalkoholu a sterilní roušky. Pro implantaci elektrody bude použit ultrazvukový a lineární nebo zakřivený snímač ve sterilním pouzdru.

Stimulační sonda bude vložena do zaváděcího "objímky" a poté protažena lidokainovou kožní pupínkou do přibližně 2 cm od epineuria cílového nervu. Sonda bude připojena k externímu pulznímu generátoru nebo „stimulátoru“ (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) s povrchovou zpětnou elektrodou umístěnou na ipsilaterální končetině. Elektrický proud bude dodáván při 100 Hz s intenzitou pomalu rostoucí od nuly. Nastavení intenzity pulzního generátoru je v rozsahu od 0 (žádný proud) do 100 (maximum), což znamená kombinaci amplitudy (0-30 mA) a trvání pulzu (10-133 µs). Optimální senzorické změny se zaměří na chirurgickou oblast; a pokud dojde k senzorickým změnám v jiném místě nebo jsou vyvolány svalové kontrakce, stimulátor se vypne a poté se sonda/zavaděč posune nebo vytáhne a znovu se posune s mírně odlišnou trajektorií.

Tento proces se bude opakovat, dokud nebudou v operační oblasti vnímány smyslové změny (často popisované jako „příjemná masáž“). Proud se sníží na nulu a stimulační sonda se vytáhne ze zaváděcího pouzdra, přičemž pouzdro zůstane na místě. Objímkou ​​se zasune zaváděcí jehla, která je předem nabitá elektrodou. Poté bude vytažena zaváděcí kombinace jehla-návlek a rozvine se elektroda.

Elektroda bude opět připojena ke stimulátoru, aby se zajistilo, že během zavádění nedojde k dislokaci elektrody (pokud ano, bude zavedena nová elektroda). Lepidlo pro uzavření rány (2-Octyl 2-kyanoakrylát) se nanese na výstupní bod, konektorový blok se připojí k elektrodě přibližně 2 cm od kožního vstupního bodu, přebytečná elektroda se odstraní sterilními nůžkami a místo vstupu elektrody se zakryje se sterilním obvazem. Elektroda se připojí ke stimulátoru a zaznamená se konečný čas a nastavení. Stimulátor bude odstraněn a ponechá elektrodu in situ.

Bezprostředně před operací dostanou účastníci ultrazvukem vedenou jednorázovou injekci interskalenického (rameno) nebo podkolenního sedacího nervu (noha/kotník) s 20 ml ropivakainu 0,5 % nebo bupivakainu 0,5 % (s adrenalinem). Pro chirurgickou anestezii dostanou účastníci celkové anestetikum s intravenózním propofolem nebo inhalační těkavé anestetikum v oxidu dusném a kyslíku. Intravenózně bude fentanyl, hydromorfon a/nebo morfin podáván intraoperačně podle potřeby.

Přiřazení léčebné skupiny. Po potvrzení úspěšné implantace elektrody budou účastníci náhodně rozděleni do jedné ze dvou možných léčeb: buď dostávají elektrický proud (experimentální skupina), nebo ne (sham/kontrolní skupina). Randomizace bude stratifikována podle instituce a umístění anatomické elektrody v poměru 1:1 a v náhodně vybraných velikostech bloků pomocí počítačově generovaných seznamů skupinou informatiky oddělení výzkumu výsledků na klinice v Clevelandu. Přiřazení léčebné skupiny bude předáno registračním místům prostřednictvím stejného zabezpečeného webového systému, který se používá ke shromažďování a třídění všech pointervenčních výsledků (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Pulzní generátory (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) lze naprogramovat tak, aby (1) procházely elektrickým proudem; nebo (2) nepropustí elektrický proud. Důležité je, že tyto 2 režimy (aktivní a falešný) jsou nerozeznatelné vzhledem, a proto budou vyšetřovatelé, účastníci a veškerý klinický personál maskováni pro přidělení do léčebné skupiny, s jedinou výjimkou, kterou bude odmaskovaný jedinec, který naprogramoval stimulátor a nebyl zapojen do následná hodnocení pacientů. Odmaskovaný personál, který naprogramoval generátor pulsů, poskytne naprogramovanou jednotku ve vypnuté poloze osobě, která komunikuje se subjektem.

Intraoperační kurz. Primárním chirurgickým anestetikem bude celkové anestetikum, spinální anestetikum nebo výlučně předoperační blok (bloky) periferních nervů s jednou injekcí. Anestetika, která jsou také analgetiky, jako je ketamin, nebudou použita: jediným povoleným analgetikem bude intravenózní fentanyl, o kterém se předpokládá, že bude minimální, protože všichni pacienti dostanou jednorázovou injekci periferního nervu bezprostředně před operací.

Pooperační průběh. V zotavovací místnosti po operaci budou stimulátory připojeny k elektrodám a aktivovány. Farmakologické analgetické požadavky na operační a zotavovací sál budou zaznamenány. Subjekty budou informovány o tom, že během pooperační aktivní léčby elektrickým proudem nemají pacienti vždy pocity, které zažívali během předoperačního umístění elektrody, a jakmile je správné umístění potvrzeno pohodlnými pocity, mohou být terapeutické úrovně stimulace dodány pod prahem (pod intenzitou požadovanou pro pocit a přesto poskytují úlevu, což je faktické/přesné). Tento protokol zajistí randomizovanou, dvojitě/čtyřnásobně maskovanou, sham/placebem kontrolovanou studii. K odmaskování nedojde, dokud nebude dokončena statistická analýza a příprava rukopisu (tzv. „čtyřnásobné maskování“).

Před propuštěním budou subjektům a jejich ošetřovatelům poskytnuty verbální a písemné pokyny, stupnice DVPRS (stupnice bolesti 0-10) a telefonní číslo a číslo pageru místního vyšetřovatele, které bude vždy k dispozici během prvních dvou týdnů léčby. Subjekty budou propuštěny domů s jejich vedením in situ. Subjekty budou také propuštěny s předpisem na perorální opioid s okamžitým uvolňováním, nejlépe oxykodonové 5 mg tablety, užívané proti průlomové bolesti.

Pokusíme se kontaktovat subjekty večer POD 0, abychom si přečetli pokyny ke stimulátoru, i když to není vždy možné z logistických důvodů, jako je pozdní propuštění z zotavovací místnosti. Subjekty budou telefonicky kontaktovány pro odběr koncového bodu počínaje POD 1. K odstranění elektrody dojde 14. pooperační den (+/- 3 dny) poskytovateli zdravotní péče. Tento postup zahrnuje jednoduché odstranění okluzního obvazu a jemné zatažení za elektrodu. Pro odpor během vytahování elektrody může být lidokain 1-2% (1-10 ml) infiltrován kolem elektrody, aby se uvolnil sval peri-svodu. Po dokončení studia budou výsledky zaslány elektronickou poštou nebo poštovní službou Spojených států všem zapsaným předmětům v písemné formě s použitím netechnického jazyka.

Měření výsledků (koncové body). Vybrali jsme výsledná měřítka, která mají stanovenou spolehlivost a validitu, s minimálním nesouladem mezi hodnotícími a jsou doporučena pro klinické studie související s bolestí Světovou zdravotnickou organizací a Iniciativou pro metody, měření a hodnocení bolesti v klinických studiích (IMMPACT). konsensuální prohlášení. Důležité je, že téměř všechna výsledná měření jsou společnými datovými prvky z Národního institutu neurologických poruch a mrtvice (NINDS). Koncové body budou vyhodnoceny v pooperační dny 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 a 18 a také měsíce 1, 4 a 12.

Demografická a lékařská historie. Subjekty budou mít shromážděná demografická a antropomorfní data včetně věku, pohlaví, výšky, hmotnosti, úrovně vzdělání, zaměstnaneckého stavu, rodinného stavu a vojenské služby v USA (např. žádný, propuštěný, aktivní). Kromě toho bude shromážděna anamnéza. Vzhledem k tomu, že posttraumatická stresová porucha (PTSD) může být spojena se závažností bolesti, na začátku použijeme kontrolní seznam PTSD (PCL-C), 20-položkové sebehodnocení odrážející příznaky PTSD ověřené v armádě, veterán, a civilním obyvatelstvem.

Pooperačně budou zaznamenávány chirurgické koncové body, jako je délka chirurgického zákroku, trvání turniketu (pokud je to vhodné), podání analgetik, podaná anestetika a jakákoli poskytnutá sedativní činidla. Kromě toho budou subjektům měřeny základní koncové body včetně skóre bolesti v místě chirurgického zákroku pomocí číselné hodnotící škály (NRS, 0-10).

Sběr dat. Velká část chirurgických dat ze dne operace bude extrahována z elektronických zdravotních záznamů, aby bylo možné využít sběr dat, ke kterému dochází při poskytování zdravotní péče, spíše než vyžadovat nezávislý sběr dat z výzkumu. Údaje o demografické, chirurgické a perkutánní administraci PNS budou nahrány z každého registračního centra přes internet na bezpečný, heslem chráněný, šifrovaný centrální server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Všechna data shromážděná po dni zápisu (pooperační den 0) – bez ohledu na registrační centrum – budou shromažďována telefonicky z University of California San Diego. Zaměstnanci maskovaní do přidělení léčebné skupiny provedou všechna hodnocení.

Statistický plán a analýza dat. Randomizované skupiny budou porovnány z hlediska rovnováhy na základních charakteristikách pomocí deskriptivní statistiky a standardizovaného rozdílu (tj. rozdílu v průměrech nebo podílech děleno sdruženou směrodatnou odchylkou). Absolutní standardizované rozdíly větší než 0,10 budou považovány za nevyvážené a odpovídající proměnné budou brány v úvahu pro úpravu ve všech analýzách. Primární analýzy budou upraveny podle záměru léčby tak, že do analýz budou zahrnuti všichni randomizovaní pacienti, kteří dostanou alespoň část studijní intervence. Všichni pacienti budou analyzováni ve skupině, do které byli randomizováni.

Primární cíl. Pro specifický cíl 1 odhadneme léčebný účinek PNS oproti obvyklé a obvyklé péči na bolest a spotřebu opiátů pomocí společného rámce testování hypotéz. Konkrétně dojdeme k závěru, že PNS je účinnější než obvyklá a obvyklá analgezie, pokud je zjištěno, že je lepší alespoň u jednoho skóre bolesti nebo konzumace opioidů a není horší, tj. není horší, u obou.

Testování noninferiority. Nejprve otestujeme noninferioritu PNS vůči obvyklé péči na každém ze dvou výsledků pomocí jednostranných testů. Noninferiority delta budou o 1 bod (horší) ve skóre bolesti a o 20 % vyšší v konzumaci opioidů. Noninferiorita bude posuzována na celkové (jednostranné) hladině významnosti 0,025 bez úpravy kritéria významnosti pro testování dvou výsledků, protože noninferiorita je vyžadována u obou výsledků - tj. průnikový-unionový test. Neinferiorita delta 1 bod ve skóre bolesti je vhodná pro srovnání mezi skupinami, protože je to asi polovina rozdílu, který by byl považován za klinicky relevantní pro změny uvnitř subjektu: analýza operační křivky přijímače prokázala, že změny oproti výchozí hodnotě alespoň 1,7 podél 10bodového NRS přesně identifikovali pacienty, kteří hodnotili zlepšení jako „hodně zlepšené“ nebo více, ve srovnání s těmi, kteří nevnímali žádnou změnu nebo zhoršení po analgetických intervencích.

Budeme hodnotit noninferioritu na skóre bolesti pomocí 1-tailed t-testu, který zahrnuje noninferioritu delta 1 bodu. Odhadovaný účinek léčby na skóre bolesti bude odvozen z lineárního modelu se smíšenými účinky s výsledkem pacientova „průměrného“ skóre bolesti pro každý den (1,2,3,4,7), s fixními účinky pro intervenci (PNS vs. péče), čas (1. až 7. den) a výchozí průměrné skóre bolesti a za předpokladu autoregresivní (AR(1)) korelační struktury mezi měřeními u stejného pacienta v průběhu času. Potom otestujeme noninferioritu pomocí 1-tailed t-testu, ve kterém je čitatelem odhadnutý léčebný efekt z modelu mínus noninferiorita delta (1) a jmenovatelem je standardní chyba odhadovaného léčebného efektu. Tato metoda poskytne výsledky podobné srovnávání skupin na průměrné hodnotě pacienta během těchto sedmi dnů, ale je flexibilnější, protože umožňuje chybějící údaje a také přímo zohledňuje korelaci v rámci pacienta. Model dále umožňuje posouzení interakce léčby podle času, ale to bude pouze sekundární klinický zájem. Jako analýzu citlivosti uvolníme předpoklad normality a posoudíme účinek léčby (plus test na noninferioritu) na skóre bolesti v průběhu času pomocí kvantilního regresního modelu se smíšenými účinky 1, ve kterém považujeme pacienta za náhodný účinek, uvedeme účinek léčby jako rozdíl ve středním skóre bolesti a použijte stejnou noninferioritu delta 1.

Kumulativní spotřeba opioidů není typicky normálně distribuována a obvykle se blíží logaritmické normální distribuci, jako v pilotní studii. Proto plánujeme zhodnotit léčebný účinek PNS oproti obvyklé péči na logaritmicky transformovanou kumulativní spotřebu do POD 7 pomocí lineárního regresního modelu, ve kterém upravíme jakékoli nevyvážené výchozí proměnné. Odhadovaný účinek léčby (tj. rozdíl mezi skupinami) bude poté použit v testu noninferiority s nulovými a alternativními hypotézami jako: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1,2) = 0,263 versus HA: µ1 - µ2 < log(1,2) = 0,263, kde µ1 a µ2 jsou průměry logaritmicky transformované spotřeby opioidů pro PNS a obvyklou péči, v daném pořadí, a µ1 - µ2 se odhaduje pomocí koeficientu (tj. beta) pro PNS oproti obvyklé péči v regresním modelu. Odhadovaný účinek léčby v modelu bude také odhadem poměru geometrických průměrů pro dvě skupiny, za předpokladu, že data pro každou skupinu jsou log-normální s podobným variačním koeficientem mezi skupinami.

Testování nadřazenosti. Pokud zjistíme noninferioritu jak u bolesti, tak u konzumace opiátů, otestujeme nadřazenost u každého výsledku pomocí jednostranných testů ve stejném směru. Pro testování nadřazenosti, protože nadřazenost v obou výsledcích by byla dostatečná k zamítnutí společné nulové hypotézy (tj. test sjednocení průniku), budeme kontrolovat chybu typu I na 0,025 napříč 2 výsledky pomocí Bonferroniho korekce a pomocí 0,025/ 2 = 0,0125 jako kritérium významnosti.

Sekundární výsledky. Použijeme lineární model smíšených účinků k posouzení účinku léčby v průběhu času pro další výsledky měřené ve dnech POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), jako v primární analýze, včetně nejhorší bolesti a obrany a Stupnice hodnocení bolesti veteránů; podobně budeme hodnotit účinek léčby na celkové skóre závažnosti a celkové skóre interference ve dnech 3 a 7. Jako analýzy citlivosti použijeme také zobecněný ordinální regresní model pro každý z těchto výsledků. Pro výsledky analyzované v jednom časovém bodě (dny 11, 18; 1., 4., 12. měsíc) použijeme 2-vzorkový t-test nebo Wilcoxonův rank sum test pro fyzické a funkční, měřené pomocí Brief Pain Inventory (Hypotéza 3). , chí-kvadrát analýzy a t-test Wilcoxon rank sum testu pro výskyt a intenzitu chronické bolesti, v tomto pořadí (hypotéza 4), a Wilcoxon rank sum test pro měření kvality života nástrojem WHO pro kvalitu života-BREF. Analogické regresní modely by byly použity podle potřeby k úpravě základní nerovnováhy.

Kontrola chyb typu I v rámci celé studie. Použijeme postup paralelního gatekeepingu ke kontrole chyby typu I v celé studii na 0,05. Pro tento postup a priori upřednostňujeme výsledky studie do 10 uspořádaných sad takto:

Nastavte načasování měření výsledků ^

1. Primární výsledky POD 1–7 [Průměrná bolest, spotřeba opioidů]
2. Nejhorší skóre bolesti POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI interference subškála POD3, POD7
4. Nejhorší bolest POD 1-11 DVPRS "Průměrná bolest"
5. Nejhorší bolest 4. a 12. měsíc
6. Nejhorší bolest POD 18 DVPRS "Průměrná bolest"
7. Nejhorší bolest 1. měsíc DVPRS "Průměrná bolest"
8. Nejhorší bolest 4. měsíc DVPRS "Průměrná bolest"

9. Subškála interference BPI Měsíce 1, 4 a 12 WHO-DAS "

   • Dodatečná výsledná měření a časové body, jako jsou nejmenší a aktuální úrovně bolesti (z BPI), budou považovány za průzkumné a nebudou statisticky porovnány ^ v průběhu, POD 1 se vztahuje k POD 0 po PACU až POD1

Analýza bude probíhat v tomto pořadí a testování bude pokračovat každou „bránou“ do další sady tehdy a pouze tehdy, pokud alespoň jeden výsledek v aktuální sadě dosáhne významnosti. Hladina významnosti pro každý soubor bude 0,025 [pro každý směr zájmu; primární výsledky jsou jednostranné a všechny ostatní 2stranné] krát kumulativní penalizace za nevýznamné výsledky v předchozích souborech (tj. „faktor zisku odmítnutí“ rovný kumulativnímu součinu podílu významných testů v předchozích souborech) . V rámci sady bude podle potřeby použit postup vícenásobného porovnání (Bonferroniho nebo Holm-Bonferroniho korekce) ke kontrole chyby typu I na příslušné úrovni.

Posouzení heterogenity účinku léčby. Existuje jen málo relevantních předchozích zkušeností s intervencí ve studii v populaci pacientů navrhované studie, takže není známo, zda by některé pohlaví interagovalo s léčebným účinkem. Proto v souladu s doporučeními pro lidské subjekty posoudíme účinek léčby PNS na primární sledované výsledky (skóre bolesti, konzumace opioidů) v rámci úrovní pohlaví a posoudíme interakci. Kromě toho posoudíme heterogenitu léčebného účinku napříč anatomickými místy napříč různými místy zavedení elektrody, napříč typy chirurgických zákroků a napříč úrovněmi dalších základních charakteristik, jak je uvedeno níže. Posoudíme interakci léčby po kovariátu v příslušném statistickém modelu (tj. modelu použitém v primárních analýzách). Uvedeme účinek léčby v rámci úrovní každého faktoru, ať už jde o významnou interakci či nikoli (P

Budeme posuzovat heterogenitu účinku léčby napříč úrovněmi následujících proměnných:

• pohlaví (muž, žena)
• vojenské (BAMC, WAMC, WRNMMC a NMCSD) vs. civilní (Cedary a UCSD)
• výchozí průměr NRS (< 4, ≥ 4)
• základní DVPRS (< 5, ≥ 5)
• základní škála interference BPI < 20, ≥ 20)
• trvání operace (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivakain vs. ropivakain (pro počáteční blokádu periferních nervů)
• blokáda safénového nervu (oproti ne) pro operace dolních končetin
• chirurgické místo (rameno, chodidlo, kotník)
• chirurgický výkon (oprava rotátorové manžety, hallux valgus, artrodéza kotníku, endoprotéza kotníku)
• pro svody brachiálního plexu: umístění elektrody (za kořeny, horní kmen, střední kmen, jiné)
• pro ischiatické svody: umístění elektrody (mediální, laterální)
• pro ischiatické elektrody: umístění elektrody (přední, zadní)

Chybějící data. Zatímco na základě výsledků naší pilotní studie (UG3) se očekává velmi málo chybějících výsledných dat, jakákoli chybějící data budou shrnuta celkově a podle randomizovaných skupin spolu se známou/předpokládanou etiologií absence. Pokud se zdá, že chybějící data pro analýzu chybí náhodně pro výsledek, který je navržen tak, aby byl u pacienta změřen pouze jednou, přiřadíme hodnoty pomocí vícenásobné imputace (pomocí 5 imputovaných datových sad a agregací výsledků napříč nimi), ve kterých všechny další dostupné výchozí a výsledné údaje budou použity k předpovědi chybějících datových bodů. U longitudinálních výsledků, jako je primární výsledné skóre bolesti, pokud se zdá, že data z velké části chybí náhodně a se srovnatelnou frekvencí mezi skupinami a všichni pacienti mají alespoň některá data, která nechybí, budeme chybějící data pro primární analýzu ignorovat. Pokud by pro konkrétní výsledek existovalo netriviální množství chybějících dat (např. > 10 procent chybí) a data se obecně nezdála chybět náhodně, zvážili bychom implementaci přístupu modelu směsi vzorů, ve kterém randomizované skupiny jsou porovnávány na výsledek v rámci podskupin definovaných vzorem chybějících dat, např. s výsledky pak agregovanými napříč vzorci.

Průběžné analýzy účinnosti a marnosti. Podstatný rozdíl oproti fázi plánování spočívá v tom, že v úplném pokusu provedeme průběžné analýzy, abychom posoudili účinnost a marnost u každých 25 % maximálního plánovaného počtu. Použijeme skupinový sekvenční návrh s gama výdajovou funkcí8 a parametry gama -4 (docela konzervativní) pro účinnost a -2 (středně konzervativní) pro marnost. Za předpokladu, že alternativní hypotézy byly pravdivé, pravděpodobnost překročení hranice buď účinnosti (hlavně) nebo marnosti při prvním až čtvrtém pohledu by byla 0,07, 0,36, 0,75 a 1,0, v tomto pořadí.

Velikost vzorku Odůvodnění a úvahy. Parametry velikosti vzorku pro implementační fázi byly získány z našich odhadů ve fázi plánování, která zahrnovala N=31 stimulace a N=34 pacientů s placebem. Pro tuto úplnou studii vybereme velikost vzorku, která si zachová celkovou 90% sílu na hladině významnosti 0,025 (od jednostranných testů), abychom prohlašovali, že intervence je účinnější než kontrola pooperační potřeby opioidů a bolesti, měřeno skóre bolesti NRS v našem společném rámci testování hypotéz. Plánujeme studii tak, aby měla 90% schopnost detekovat nadřazenost na obou výsledcích a alespoň noninferioritu na obou. Síla pro společné testování hypotéz bude řízena testy převahy, protože převaha je potřebná pro alespoň 1 ze 2 výsledků.

Spotřeba opioidů. Pro kumulativní spotřebu opioidů do POD 7 měla naše data z pilotní studie variační koeficient (CV) 136 % (průměr (SD) 17,9 ± 24,3 mg) u pacientů se stimulací, 109 % (průměr (SD) 17,9 ± 24,3 mg ) u pacientů s placebem a 142 % (průměr (SD) 48 ± 68) celkově. Poměr geometrických průměrů (97,5% CI) v pilotní studii byl 0,20 (0,07, 0,57), pro 80% pozorované relativní snížení, s intervalem spolehlivosti zahrnujícím tak malý jako 43% snížení.

Pro fázi implementace konzervativně předpokládáme variační koeficient 150 % pro každou skupinu v konzumaci opiátů po dobu 7 dnů a plánujeme alespoň 40% relativní snížení. S těmito předpoklady budeme potřebovat celkem N = 228 pacientů, abychom měli 90% sílu k detekci relativního snížení o 40 % nebo více (tj. poměr geometrických průměrů 0,60 nebo více) průměrné spotřeby opioidů při celkovém 0,025 1- hladina významnosti (0,0125 pro každý ze dvou jednostranných testů nadřazenosti). Zde používáme jednostranné testy, protože v analýze budeme testovat nadřazenost až poté, co byla zjištěna neinferiorita stimulace oproti placebu. Po úpravě pro prozatímní analýzy je požadovaná maximální celková velikost vzorku 250 (125 na skupinu).

S velikostí vzorku celkem 250 bychom dále měli 90% schopnost detekovat noninferioritu v konzumaci opiátů pomocí noninferiority delta 1,2 pro poměr geometrických průměrů za předpokladu variačního koeficientu 150 % a skutečného poměru průměrů 0,75 resp. více. Pro scénář se stejnými průměry (poměr 1,0) bychom měli pouze asi 25% sílu k odhalení noninferiority.

Skóre bolesti. V naší pilotní studii jsme pozorovali snížení průměru (97,5 % CI) průměrného skóre bolesti -1,7 (-2,5, -0,85) ve stimulaci versus placebo v modelu lineárních smíšených účinků napříč POD 1-7. Pozorovali jsme také standardní odchylku skóre bolesti v rámci skupiny v rozmezí od 1,1 do 2,6 v POD 1-7 a hodnoty 1,1 pro stimulaci a 1,7 pro placebo pro průměr pacienta v těchto dnech. Nakonec jsme pozorovali vnitrotřídní korelaci 0,47 pro skóre bolesti v lineárním modelu smíšených účinků napříč POD 1-7. Tyto odhady jsme použili níže při hodnocení výkonu a velikosti vzorku pro průměrné skóre bolesti ve fázi implementace.

Rozdíl mezi skupinami 1,0 v průměrném skóre bolesti je nejmenší, který by byl považován za klinicky významný. S maximální celkovou velikostí vzorku 250 budeme mít 95% sílu na celkové hladině jednostranné významnosti 0,025 (0,0125 pro každý ze dvou jednostranných testů pro nadřazenost), abychom detekovali rozdíl 1,0 nebo více mezi stimulací a placebem. průměrné skóre bolesti konzervativně za předpokladu SD 2,5 pro skóre bolesti každý den (1, 2, 3, 4, 7) a ICC 0,50.

Výkon pro podskupinové analýzy. Hlavní rozdíl oproti fázi plánování/pilotu spočívá v tom, že v této úplné zkoušce budeme mít dostatek dat k provedení analýz podskupin a také budeme mít sílu detekovat menší účinky léčby. Například s celkovým počtem 250 pacientů bychom měli asi 90% schopnost detekovat poměr geometrických průměrů 0,50 nebo silnější (menší, než bylo pozorováno v pilotní studii) v podskupinách o velikosti N=125.

Celková hladina významnosti bude 0,025 pro primární cíl při hodnocení noninferiority a superiority v 1-tailed testech a 0,05 při hodnocení superiority na sekundárních výsledcích v obou směrech. Pro všechny analýzy bude použit statistický software SAS (Cary, NC) a East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) pro průběžné monitorování a výpočty velikosti vzorku.