초음파 유도 경피 말초 신경 자극: 국방부 자금 지원 실용 임상 시험

이는 수술 후 진통 및 오피오이드 요구 사항뿐만 아니라 신체적, 정서적 기능, 만성 통증의 발달, 및 지속적인 삶의 질. 시험의 주요 특정 목적은 경피적 PNS가 수술 후 오피오이드 요구량 및 중등도에서 중증의 통증이 있는 외래 수술 후 진통에 미치는 영향을 결정하는 것입니다(PNS가 적용되는 일반적인 조건 하에서 "실용적 시험"). ). 2차 특정 목표는 경피적 PNS가 신체적 및 정서적 기능, 만성 통증 및 중등도에서 중증으로 고통스러운 외래 수술 후 삶의 질에 미치는 영향을 결정하는 것입니다.

의인화 및 인구통계학적 특성과 기준선 끝점을 기록/측정합니다. 수술 절차에는 회전근개 수리, 발목 관절고정술, 발목 관절성형술 및 외반모지 교정("bunionectomy")이 포함됩니다.

납 이식. 수술 전 참가자는 초음파 유도 하에 상완 신경총(어깨) 또는 좌골 신경(발/발목)을 표적으로 삼기 위해 경피 리드(MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH)를 삽입하게 됩니다. 환자는 앙와위(상완 신경총) 또는 엎드린 자세(좌골)에 위치하며 클로르헥시딘 글루코네이트/이소프로필 알코올 용액과 멸균 드레이프로 리드 부위를 준비합니다. 멸균 슬리브 내의 초음파 및 선형 또는 곡선 배열 변환기가 납 이식에 활용됩니다.

자극 탐침은 도입기 "슬리브"에 삽입된 다음 표적 신경의 신경외막에서 약 2cm 떨어진 리도카인 피부 팽진을 통과합니다. 탐침은 외부 펄스 발생기 또는 "자극기"(SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH)에 연결되며 표면 반환 전극은 동측 팔다리에 배치됩니다. 전류는 세기가 0에서 서서히 증가하면서 100Hz로 전달됩니다. 펄스 발생기 강도 설정 범위는 0(전류 없음) ~ 100(최대)이며 진폭(0-30mA)과 펄스 지속 시간(10-133µs)의 조합을 나타냅니다. 최적의 감각 변화는 수술 부위를 목표로 합니다. 그리고 다른 위치에서 감각 변화가 발생하거나 근육 수축이 유도되면 자극기가 꺼진 다음 탐침/도입기가 약간 다른 궤적으로 전진하거나 후퇴하고 다시 전진합니다.

이 과정은 수술 부위에서 감각 변화(종종 "쾌적한 마사지"라고 함)가 감지될 때까지 반복됩니다. 전류는 0으로 감소하고 자극 프로브는 도입 슬리브에서 인출되어 후자는 그대로 둡니다. 리드가 미리 로드된 도입 바늘이 슬리브를 통해 삽입됩니다. 그런 다음 도입된 바늘-슬리브 조합이 철회되어 리드가 배치됩니다.

리드는 다시 자극기에 연결되어 배치 중에 리드 이탈이 발생하지 않았는지 확인합니다(해당하는 경우 새 리드가 삽입됨). 상처 봉합 접착제(2-옥틸 2-시아노아크릴레이트)를 출구 지점에 도포하고 피부 진입 지점에서 약 2cm 떨어진 리드에 커넥터 블록을 부착하고 여분의 리드를 멸균 가위로 제거하고 리드 진입 부위를 덮습니다. 멸균 드레싱으로. 리드는 최종 시간 및 기록된 설정에 자극기에 연결됩니다. 자극기는 리드를 그대로 두고 제거됩니다.

수술 직전에 참가자는 20mL의 로피바카인 0.5% 또는 부피바카인 0.5%(에피네프린 포함)와 함께 초음파 유도 단일 주사 인터스케일렌(어깨) 또는 오금 좌골 신경 차단(발/발목)을 받게 됩니다. 외과적 마취를 위해 참가자는 프로포폴 정맥 주사로 전신 마취를 받거나 아산화질소와 산소로 휘발성 마취제를 흡입합니다. 필요에 따라 정맥 주사 펜타닐, 히드로모르폰 및/또는 모르핀을 수술 중에 투여합니다.

치료군 배정. 성공적인 리드 이식이 확인된 후 참가자는 두 가지 가능한 치료 중 하나에 무작위로 할당됩니다: 전류를 받는 것(실험 그룹) 또는 전류를 받지 않는 것(가짜/대조 그룹). 무작위화는 클리블랜드 클리닉 결과 연구부의 정보학 그룹에서 컴퓨터 생성 목록을 사용하여 1:1 비율 및 무작위로 선택한 블록 크기로 기관 및 해부학적 리드 위치별로 계층화됩니다. 치료 그룹 할당은 모든 개입 후 결과를 수집하고 대조하는 데 사용되는 동일한 보안 웹 기반 시스템을 통해 등록 사이트로 전달됩니다(Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). 펄스 발생기(SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH)는 (1) 전류를 통과시키거나; 또는 (2) 전류를 통과시키지 않습니다. 중요한 것은 이 2가지 모드(활성 및 가짜)는 외관상 구별할 수 없기 때문에 조사자, 참가자 및 모든 임상 직원은 치료 그룹 할당에 가려지며 유일한 예외는 자극기를 프로그래밍하고 관련되지 않은 가려지지 않은 개인입니다. 후속 환자 평가. 펄스 발생기를 프로그래밍한 가면을 벗은 인원은 대상과 상호 작용하는 개인에게 꺼짐 위치에 프로그래밍된 장치를 제공합니다.

수술 과정. 1차 수술 마취제는 전신 마취제, 척추 마취제 또는 독점적으로 수술 전 단일 주사 말초 신경 블록(들)이 될 것입니다. 케타민과 같은 진통제이기도 한 마취제는 사용하지 않습니다. 유일하게 허용되는 진통제는 정맥 주사 펜타닐이며, 이는 모든 피험자가 수술 직전에 단일 주사 말초 신경 차단을 받기 때문에 최소화될 것으로 예상됩니다.

수술 후 과정. 수술 후 회복실 내에서 자극기가 리드에 부착되어 활성화됩니다. 수술실 및 회복실의 약리학적 진통제 요건이 기록됩니다. 피험자는 수술 후 전류로 능동적 치료를 하는 동안 환자가 수술 전 리드를 배치하는 동안 경험한 감각을 항상 느끼는 것은 아니며 일단 편안한 감각으로 적절한 배치가 확인되면 치료 수준의 자극이 문턱값 이하(필요한 강도 미만)로 전달될 수 있음을 피험자에게 알립니다. 감각과 여전히 사실/정확한 안도감을 제공합니다). 이 프로토콜은 무작위, 이중/사중 마스크, 가짜/위약 대조 시험을 보장합니다. 마스킹 해제는 통계 분석 및 원고 준비가 완료될 때까지 발생하지 않습니다("4중 마스킹"이라고 함).

퇴원 전에 피험자와 보호자에게 구두 및 서면 지침, DVPRS 척도(통증 척도 0-10), 치료 첫 2주 동안 항상 사용할 수 있는 현지 조사관의 전화 및 호출기 번호가 제공됩니다. 피험자는 현장 리드와 함께 집으로 퇴원합니다. 피험자는 돌발성 통증에 대해 즉시 방출되는 경구용 오피오이드, 바람직하게는 옥시코돈 5mg 정제를 처방받고 퇴원할 것입니다.

늦은 회복실 퇴원과 같은 물류상의 이유로 항상 가능한 것은 아니지만 POD 0의 저녁에 자극기 지침을 검토하기 위해 피험자에게 연락을 시도할 것입니다. 피험자는 POD 1에서 시작되는 종점 수집을 위해 전화로 연락을 받게 됩니다. 납 제거는 의료 서비스 제공자가 수술 후 14일(+/- 3일)에 수행합니다. 이 절차는 폐색 드레싱을 단순히 제거하고 리드를 부드럽게 당기는 것을 포함합니다. 납을 제거하는 동안 저항을 위해 납 주변 근육을 이완시키기 위해 납 주위에 리도카인 1-2%(1-10mL)를 침투시킬 수 있습니다. 연구가 완료되면 결과는 비기술적 언어를 사용하여 서면 형식으로 등록된 모든 피험자에게 전자 우편으로 또는 미국 우편 서비스를 통해 발송됩니다.

결과 측정(끝점). 우리는 신뢰도와 타당성이 확립되고 평가자 간 불일치가 최소화되었으며 세계보건기구(WHO)와 IMMPACT(Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials)에서 통증 관련 임상 시험에 권장하는 결과 측정을 선택했습니다. 합의문. 중요하게도 거의 모든 결과 측정은 NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)의 공통 데이터 요소입니다. 종말점은 수술 후 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11, 18일과 1, 4, 12개월에 평가됩니다.

인구 통계 및 병력. 피험자는 연령, 성별, 키, 체중, 교육 수준, 고용 상태, 결혼 여부 및 미군 복무(예: 없음, 제대, 현역)를 포함하여 수집된 인구 통계 및 의인화 데이터를 갖게 됩니다. 또한 병력이 수집됩니다. 외상 후 스트레스 장애(PTSD)는 통증의 중증도와 관련이 있을 수 있으므로 기준선에서 군, 재향군인, 그리고 민간인.

수술 후, 수술 기간, 지혈대 기간(해당되는 경우), 진통제 투여, 투여된 마취제 및 제공된 진정제와 같은 수술 종점을 기록합니다. 또한 대상자는 수치 평가 척도(NRS, 0-10)를 사용하여 수술 부위의 통증 점수를 포함하여 측정된 기준 종료점을 갖게 됩니다.

데이터 수집. 수술 당일의 많은 수술 데이터는 전자 건강 기록에서 추출되어 독립적인 연구 데이터 수집이 필요하지 않고 의료 서비스 제공에서 발생하는 데이터 수집을 활용합니다. 피험자의 인구통계학적, 외과적 및 경피적 PNS 관리 데이터는 인터넷을 통해 각 등록 센터에서 안전하고 비밀번호로 보호되고 암호화된 중앙 서버(RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio)로 업로드됩니다. 등록일(수술 후 0일) 이후의 모든 데이터 수집은 등록 센터에 관계없이 University of California San Diego에서 전화로 수집됩니다. 치료 그룹 배정에 가려진 직원이 모든 평가를 수행합니다.

통계 계획 및 데이터 분석. 기술 통계 및 표준화된 차이(즉, 풀링된 표준 편차로 나눈 평균 또는 비율의 차이)를 사용하여 기준선 특성의 균형을 위해 무작위 그룹을 비교합니다. 0.10보다 큰 절대 표준화 차이는 불균형으로 간주되며 해당 변수는 모든 분석에서 조정 대상으로 간주됩니다. 1차 분석은 연구 개입의 일부 이상을 받는 모든 무작위 환자가 분석에 포함되도록 수정된 치료 의도가 될 것입니다. 모든 환자는 무작위 배정된 그룹에서 분석됩니다.

기본 목표. 특정 목표 1의 경우 공동 가설 테스트 프레임워크를 사용하여 통증 및 오피오이드 소비에 대한 PNS 대 일반 및 관례 치료의 치료 효과를 추정합니다. 구체적으로, 우리는 PNS가 통증 점수 또는 오피오이드 소비 중 적어도 하나에서 우월하고 두 가지 모두에서 더 나쁘지 않은, 즉 열등하지 않은 것으로 밝혀지면 PNS가 평소 및 관례적인 진통제보다 더 효과적이라고 결론을 내릴 것입니다.

비열등성 테스트. 우리는 먼저 한쪽 꼬리 테스트를 사용하여 두 가지 결과 각각에 대해 PNS의 비열등성을 일반적인 치료에 대해 테스트할 것입니다. 비열등성 델타는 통증 점수에서 1점(더 나쁨)이고 오피오이드 소비에서 20% 더 높을 것입니다. 비열등성은 두 결과 모두에 대해 비열등성이 요구되기 때문에(교차 조합 검정) 두 가지 결과를 검정하기 위한 유의성 기준을 조정하지 않고 전체(단측) 0.025 유의 수준에서 평가됩니다. 통증 점수에서 1점의 비열등성 델타는 대상자 내 변화에 대해 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주되는 차이의 약 절반이기 때문에 그룹 간 비교에 적합합니다. 수신자 작동 특성 곡선 분석은 기준선에서 최소 1.7의 변화가 있음을 보여주었습니다. 10점 NRS를 따라 진통제 중재 후 변화가 없거나 악화된 환자와 비교하여 개선을 "훨씬 개선됨" 이상으로 평가한 환자를 정확하게 식별했습니다.

비열등성 델타 1점을 포함하는 단측 t-검정을 사용하여 통증 점수에 대한 비열등성을 평가합니다. 통증 점수에 대한 예상 치료 효과는 중재에 대한 고정 효과(PNS vs 보통 관리), 시간(1~7일) 및 기준선 평균 통증 점수, 그리고 시간이 지남에 따라 동일한 환자에 대한 측정 간에 자동 회귀(AR(1)) 상관 관계 구조를 가정합니다. 그런 다음 분자가 모델에서 추정된 치료 효과에서 비열등성 델타(1)를 뺀 값이고 분모가 추정된 치료 효과의 표준 오차인 단측 t-검정으로 비열등성을 테스트합니다. 이 방법은 이 7일 동안 환자 평균에 대한 그룹을 비교하는 것과 유사한 결과를 산출하지만 누락된 데이터를 허용하고 환자 내 상관 관계를 직접 설명하기 때문에 더 유연합니다. 이 모델은 추가로 시간별 치료 상호 작용을 평가할 수 있지만 이는 이차적인 임상적 관심일 뿐입니다. 민감도 분석으로 정규성 가정을 완화하고 환자를 무작위 효과로 간주하는 혼합 효과 분위수 회귀 모델 1을 사용하여 시간 경과에 따른 통증 점수에 대한 치료 효과(비열등성에 대한 테스트 포함)를 평가하고 치료 효과를 다음과 같이 보고합니다. 통증 점수 중앙값의 차이와 동일한 비열등성 델타 1을 사용합니다.

누적 오피오이드 소비는 일반적으로 정규 분포가 아니며 파일럿 시험에서와 같이 일반적으로 로그 정규 분포에 가깝습니다. 따라서 우리는 불균형한 기준선 변수를 조정하는 선형 회귀 모델을 사용하여 POD 7을 통해 로그 변환된 누적 소비에 대한 PNS 대 일반적인 치료의 치료 효과를 평가할 계획입니다. 추정된 치료 효과(즉, 그룹 간 차이)는 다음과 같은 귀무가설 및 대립가설이 있는 비열등성 테스트에 사용됩니다. H0: μ1 - μ2 ≥ log(1.2) = 0.263 대 HA: μ1 - μ2 < log(1.2) = 0.263, 여기서 μ1 및 μ2는 각각 PNS 및 일반 치료에 대한 로그 변환된 오피오이드 소비의 평균이며 μ1 - μ2는 회귀 모델에서 PNS 대 일반 치료에 대한 계수(즉, 베타)로 추정됩니다. 모델의 추정 처리 효과는 각 그룹의 데이터가 그룹 간 변동 계수가 유사한 로그 정규 데이터라고 가정할 때 두 그룹의 기하 평균 비율의 추정치이기도 합니다.

우월성 테스트. 통증과 오피오이드 소비 모두에서 비열등성이 발견되면 동일한 방향으로 단측 테스트를 사용하여 각 결과에 대한 우월성을 테스트합니다. 우월성 테스트의 경우, 두 결과 중 하나의 우월성은 결합 귀무 가설(즉, 합집합 교차 검정)을 기각하기에 충분하므로 Bonferroni 보정을 사용하고 0.025/ 2=0.0125 중요성 기준으로.

이차 결과. 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 POD 1-7일(1, 2, 3, 4, 7)일에 측정된 추가 결과에 대해 시간 경과에 따른 치료 효과를 평가하기 위해 1차 분석에서와 같이 최악의 통증 및 방어력을 포함하여 치료 효과를 평가합니다. 재향군인 통증 평가 척도; 유사하게 우리는 3일과 7일에 총 심각도 점수와 총 간섭 점수에 대한 치료 효과를 평가할 것입니다. 민감도 분석으로 우리는 또한 이러한 각 결과에 대해 일반화된 순서 회귀 모델을 사용할 것입니다. 단일 시점(11, 18일; 1, 4, 12개월)에서 분석된 결과에 대해 간략한 통증 인벤토리(가설 3)에 의해 측정된 신체 및 기능에 대해 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트를 사용합니다. , 각각 만성 통증의 발생률 및 강도에 대한 Wilcoxon 순위 합계 테스트(가설 4) 및 World Health Organization Quality of Life-BREF Instrument에 의한 삶의 질 측정에 대한 Wilcoxon 순위 합계 테스트의 카이 제곱 분석 및 t-검정. 기준선 불균형을 조정하기 위해 필요에 따라 유사한 회귀 모델이 사용됩니다.

연구 전체 유형 I 오류 제어. 병렬 게이트키핑 절차를 사용하여 0.05에서 연구 전체 유형 I 오류를 제어합니다. 이 절차를 위해 우리는 연구 결과를 다음과 같이 10개의 정렬된 세트로 우선 순위를 지정합니다.

결과 측정 타이밍 설정 ^

1. 1차 결과 POD 1-7 [평균 통증, 오피오이드 소비]
2. 최악의 통증 점수 POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI 간섭 서브스케일 POD3, POD7
4. 최악의 통증 POD 1-11 DVPRS "평균 통증"
5. 4개월과 12개월에 최악의 통증
6. 최악의 통증 POD 18 DVPRS "평균 통증"
7. 최악의 통증 1개월 DVPRS "평균 통증"
8. 최악의 통증 4개월 DVPRS "평균 통증"

9. BPI 간섭 하위 척도 1, 4, 12개월 WHO-DAS "

   • 최소 및 현재 통증 수준(BPI에서)과 같은 추가 결과 측정 및 시점은 탐색적인 것으로 간주되며 전체적으로 통계적으로 비교되지 않습니다.

분석은 해당 순서대로 진행되며 테스트는 현재 세트에서 적어도 하나의 결과가 중요에 도달하는 경우에만 각 "게이트"를 통해 다음 세트로 진행됩니다. 각 세트의 유의 수준은 0.025[각 관심 방향에 대해; 1차 결과는 1면이고 다른 모든 것은 2면임] 이전 세트의 중요하지 않은 결과에 대한 누적 페널티(즉, 이전 세트에서 중요한 테스트 비율의 누적 곱과 동일한 "거부 이득 계수")를 곱합니다. . 집합 내에서 다중 비교 절차(Bonferroni 또는 Holm-Bonferroni 수정)를 적절하게 사용하여 적절한 수준에서 제1종 오류를 제어합니다.

치료 효과 이질성 평가. 제안된 조사의 환자 모집단에서 연구 개입과 관련된 사전 경험이 거의 없기 때문에 어느 성별이 치료 효과와 상호 작용하는지 여부는 알 수 없습니다. 따라서 인간 피험자 권장 사항에 따라 성별 수준 내에서 주요 관심 결과(통증 점수, 오피오이드 소비)에 대한 PNS의 치료 효과를 평가하고 상호 작용을 평가합니다. 또한 다양한 리드 삽입 부위, 수술 절차 유형 및 아래에 나열된 기타 기본 특성 수준에 걸쳐 해부학적 위치 내에서 치료 효과 이질성을 평가할 것입니다. 우리는 적절한 통계 모델(즉, 1차 분석에 사용된 모델)에서 치료별 공변량 상호작용을 평가할 것입니다. 유의한 상호작용(P

다음 변수 수준에서 치료 효과 이질성을 평가합니다.

• 성별(남성, 여성)
• 군사(BAMC, WAMC, WRNMMC 및 NMCSD) 대 민간(Cedars 및 UCSD)
• 기준선 평균 NRS(< 4, ≥ 4)
• 기준선 DVPRS(< 5, ≥ 5)
• BPI < 20, ≥ 20의 기준선 간섭 척도)
• 수술 시간(< 90분, ≥ 90분)
• 부피바카인 대 로피바카인(초기 말초 신경 차단용)
• 하지 수술을 위한 복재 신경 차단(대)
• 수술 부위(어깨, 발, 발목)
• 외과적 시술(회전근개 봉합술, 외반모지, 발목 관절고정술, 발목 관절성형술)
• 상완 신경총 유도의 경우: 유도 위치 지정(뿌리 뒤쪽, 상체 몸통, 중간 몸통 등)
• 좌골 리드의 경우: 리드 위치 지정(내측, 측면)
• 좌골 리드의 경우: 리드 위치 지정(전방, 후방)

데이터가 없습니다. 파일럿 연구(UG3) 결과를 기반으로 누락된 결과 데이터가 거의 없을 것으로 예상되지만 누락된 데이터는 알려진/추정된 부재 원인과 함께 무작위 그룹별로 전체적으로 요약됩니다. 분석을 위해 누락된 데이터가 환자에 대해 한 번만 측정하도록 설계된 결과에 대해 무작위로 누락된 것으로 보이는 경우 다중 대체를 사용하여 값을 할당합니다(5개의 귀속된 데이터 세트 사용 및 전체 결과 집계). 다른 사용 가능한 기준선 및 결과 데이터는 누락된 데이터 포인트를 예측하는 데 사용됩니다. 1차 결과 통증 점수와 같은 종적 결과의 경우, 데이터가 대체로 무작위로 누락되고 그룹 간에 비슷한 빈도로 나타나고 모든 환자가 누락되지 않은 데이터가 적어도 일부 있는 경우 1차 분석에서 누락된 데이터를 무시합니다. 특정 결과에 대해 적지 않은 양의 데이터 누락(예: > 10% 누락)이 있고 데이터가 일반적으로 무작위로 누락된 것으로 나타나지 않는 경우 패턴 혼합 모델 접근 방식을 구현하는 것을 고려할 수 있습니다. 무작위 그룹은 누락된 데이터의 패턴으로 정의된 하위 그룹 내 결과에 대해 비교됩니다. 예를 들어 결과는 여러 패턴에 걸쳐 집계됩니다.

효능 및 무용성에 대한 중간 분석. 계획 단계와의 실질적인 차이점은 전체 시험에서 중간 분석을 수행하여 최대 계획 등록의 각각 25%에서 효능과 무익성을 평가할 것이라는 점입니다. 우리는 감마 소비 함수8와 효능에 대해 -4(매우 보수적) 감마 매개변수와 무익성에 대해 -2(보통 보수적)인 그룹 순차 디자인을 사용할 것입니다. 대립가설이 참이라고 가정하면 첫 번째부터 네 번째 보기까지 효능(주로) 또는 무익성에 대한 경계를 넘을 확률은 각각 0.07, 0.36, 0.75 및 1.0이 됩니다.

샘플 크기 타당성 및 고려 사항. 구현 단계에 대한 샘플 크기 매개변수는 N=31 자극 및 N=34 위약 환자를 포함하는 계획 단계의 추정치로부터 정보를 얻었습니다. 이 전체 시험을 위해 NRS 통증 점수로 측정한 수술 후 아편유사제 요구량 및 통증에 대한 통제보다 개입이 더 효과적이라고 주장하기 위해 0.025 유의 수준(단측 검정 이후)에서 전체 90% 검정력을 유지하는 표본 크기를 선택합니다. 공동 가설 테스트 프레임워크에서. 우리는 두 결과 모두에서 우월성과 적어도 비열등성을 감지할 수 있는 90%의 검정력을 갖도록 연구를 계획합니다. 2개의 결과 중 적어도 하나에 대해 우월성이 필요하므로 합동 가설 검정에 대한 힘은 우월성 검정에 의해 결정됩니다.

오피오이드 소비. POD 7을 통한 누적 오피오이드 소비의 경우 파일럿 연구 데이터는 자극 환자에 대해 136%(평균(SD) 17.9 ± 24.3mg), 109%(평균(SD) 17.9 ± 24.3mg)의 변동 계수(CV)를 가졌습니다. ) 위약 환자의 경우, 전체 142%(평균(SD) 48 ± 68). 파일럿 연구에서 기하 평균의 비율(97.5% CI)은 0.20(0.07, 0.57)이었고, 80%의 상대적 감소가 관찰되었으며 신뢰 구간에는 43%의 작은 감소가 포함되었습니다.

구현 단계에서 우리는 7일 동안 각 그룹에 대해 오피오이드 소비의 변동 계수를 150%로 보수적으로 가정하고 적어도 40%의 상대적 감소를 계획합니다. 이러한 가정을 통해 전체 0.025 1에서 평균 오피오이드 소비량의 40% 이상(즉, 기하 평균의 비율이 0.60 이상)의 상대적 감소를 감지하기 위해 90% 검정력을 갖기 위해서는 총 N= 228명의 환자가 필요합니다. 꼬리 유의 수준(우월성에 대한 두 개의 단측 검정 각각에 대해 0.0125). 위약에 대한 자극의 비열등성이 발견된 후에만 분석에서 우월성을 테스트하기 때문에 여기에서 단측 테스트를 사용합니다. 중간 분석을 위해 조정한 후 필요한 최대 총 샘플 크기는 250(그룹당 125)입니다.

총 250개의 샘플 크기를 사용하면 변동 계수를 150%로 가정하고 실제 평균 비율을 0.75로 가정한 후 기하 평균 비율에 대해 비열등성 델타 1.2를 사용하여 오피오이드 소비의 비열등성을 탐지할 수 있는 90% 검정력을 갖게 됩니다. 더. 평균이 같은 시나리오(비율 1.0)의 경우 비열등성을 탐지할 수 있는 검정력은 약 25%에 불과합니다.

고통 점수. 파일럿 연구에서 우리는 POD 1-7에 걸친 선형 혼합 효과 모델에서 자극 대 위약에서 -1.7(-2.5, -0.85)의 평균 통증 점수의 평균(97.5%CI) 감소를 관찰했습니다. 우리는 또한 POD 1-7에 걸쳐 1.1에서 2.6 범위의 통증 점수의 그룹 내 표준 편차와 자극에 대해 1.1, 위약에 대해 1.7의 값이 해당 날짜에 걸쳐 환자 평균을 관찰했습니다. 마지막으로, 우리는 POD 1-7에 걸친 선형 혼합 효과 모델에서 통증 점수에 대해 0.47의 클래스 내 상관관계를 관찰했습니다. 구현 단계의 평균 통증 점수에 대한 검정력 및 샘플 크기를 평가하는 데 아래 추정치를 사용했습니다.

평균 통증 점수에서 1.0의 그룹 간 차이는 임상적으로 중요하다고 간주되는 최소값입니다. 최대 총 표본 크기가 250인 경우 전체 0.025 단측 유의 수준(우월성에 대한 2개의 단측 검정 각각에 대해 0.0125)에서 자극과 위약 사이의 1.0 이상의 차이를 감지하기 위한 검정력이 95%입니다. 평균 통증 점수는 매일(1, 2, 3, 4, 7) 통증 점수에 대해 SD 2.5를 보수적으로 가정하고 ICC는 0.50입니다.

부분군 분석의 힘. 계획/시범 단계와의 주요 차이점은 이 전체 시험에서 하위 그룹 분석을 수행하기에 충분한 데이터가 있고 더 작은 치료 효과를 감지할 수 있는 능력도 있다는 것입니다. 예를 들어, 총 환자가 250명인 경우 N=125 크기의 하위 그룹에서 기하 평균의 비율이 0.50 이상(예비 연구에서 관찰된 것보다 작음)인 것을 감지하는 검정력은 약 90%입니다.

전체 유의 수준은 편측 테스트에서 비열등성과 우월성을 평가할 때 1차 목표에 대해 0.025이고, 양방향에서 2차 결과에 대한 우월성을 평가할 때 0.05입니다. 모든 분석에는 SAS 통계 소프트웨어(Cary, NC)를 사용하고 East 6.0(Cytel, Inc. Cambridge, MA)에서 중간 모니터링 및 샘플 크기 계산을 수행합니다.