Ultralydveiledet perkutan perifer nervestimulering: et forsvarsdepartementet finansiert pragmatisk klinisk forsøk

Dette er en multisenter, randomisert, firedoblet maskert, placebokontrollert, parallell-arm pragmatisk klinisk studie for å bestemme effekten av perkutan PNS på postoperativ analgesi og opioidbehov, samt fysisk og emosjonell funksjon, utvikling av kronisk smerte, og pågående livskvalitet. Det primære spesifikke målet med studien er å bestemme effekten av perkutan PNS på postoperative opioidbehov og analgesi etter moderat til alvorlig smertefull ambulatorisk kirurgi (under de vanlige forholdene der PNS vil bli brukt, noe som gjør dette til en "pragmatisk studie" ). Sekundære spesifikke mål er å bestemme effekten av perkutan PNS på fysisk og emosjonell funksjon, kronisk smerte og livskvalitet etter moderat til alvorlig smertefull ambulant kirurgi.

Antropomorfe og demografiske egenskaper samt baseline-endepunkter vil bli registrert/målt. Kirurgiske prosedyrer vil omfatte reparasjon av rotatormansjett, ankelartrodese, ankelprotese og hallux valgus-korreksjon ("bunionektomi").

Blyimplantasjon. Preoperativt vil deltakerne få satt inn en perkutan ledning (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) for å målrette mot plexus brachialis (skulder) eller isjiasnerven (fot/ankel) under ultralydveiledning. Pasientene vil bli plassert enten liggende (plexus brachialis) eller utsatt (isjias) og få ledningsstedet forberedt med klorheksidinglukonat/isopropylalkoholløsning og sterile gardiner. En ultralyd og lineær eller buet array-transduser i en steril hylse vil bli brukt for blyimplantasjon.

Den stimulerende sonden settes inn i en innførings-"hylse" og føres deretter gjennom en lidokainhud til ca. 2 cm fra epineuriumet til målnerven. Sonden vil bli koblet til en ekstern pulsgenerator eller "stimulator" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) med en overflatereturelektrode plassert på en ipsilateral lem. Elektrisk strøm vil bli levert ved 100 Hz med intensiteten sakte økt fra null. Pulsgeneratorens intensitetsinnstilling spenner over et område fra 0 (ingen strøm) til 100 (maksimalt), noe som indikerer en kombinasjon av amplitude (0-30 mA) og pulsvarighet (10-133 µs). De optimale sensoriske endringene vil målrettes mot operasjonsområdet; og hvis sensoriske endringer oppstår på et annet sted eller muskelsammentrekninger induseres, vil stimulatoren slås av, og deretter proben/introduseren avanseres eller trekkes tilbake og flyttes tilbake med en litt annen bane.

Denne prosessen vil gjentas inntil sensoriske endringer (ofte beskrevet som en "behagelig massasje") oppfattes i operasjonsområdet. Strømmen vil reduseres til null og den stimulerende sonden trekkes tilbake fra innføringshylsen, og etterlate sistnevnte in situ. En innføringsnål som er forhåndslastet med ledningen vil bli satt inn gjennom hylsen. Den innførende nål-hylse-kombinasjonen vil da trekkes tilbake, og utplassere ledningen.

Ledningen vil igjen kobles til stimulatoren for å sikre at ledningen ikke løsner under utplassering (i så fall vil en ny ledning settes inn). Sårlukkende lim (2-oktyl 2-cyanoakrylat) påføres utgangspunktet, en koblingsblokk festet til ledningen ca. 2 cm fra hudinngangspunktet, overflødig ledning fjernes med en steril saks, og ledningens inngangssted dekkes med en steril bandasje. Ledningen vil bli koblet til stimulatoren en siste tid og innstillinger registrert. Stimulatoren fjernes og etterlater ledningen på plass.

Umiddelbart før operasjonen vil deltakerne motta en ultralydveiledet enkeltinjeksjon interscalene (skulder) eller popliteal-isjias (fot/ankel) nerveblokk med 20 ml ropivakain 0,5 % eller bupivakain 0,5 % (med epinefrin). For kirurgisk anestesi vil deltakerne få generell anestesi med intravenøs propofol eller inhalert flyktig anestesi i lystgass og oksygen. Intravenøs fentanyl, hydromorfon og/eller morfin vil bli administrert intraoperativt etter behov.

Behandlingsgruppeoppdrag. Etter bekreftelse på vellykket elektrodeimplantasjon, vil deltakerne bli tilfeldig allokert til en av to mulige behandlinger: mottar enten elektrisk strøm (eksperimentell gruppe) eller ikke (sham/kontrollgruppe). Randomisering vil bli stratifisert etter institusjon og anatomisk lederplassering i et 1:1-forhold og i tilfeldig valgte blokkstørrelser ved bruk av datagenererte lister av informatikkgruppen ved Institutt for resultatforskning ved Cleveland Clinic. Behandlingsgruppeoppdrag vil bli formidlet til registreringsstedene via det samme sikre nettbaserte systemet som brukes til å samle inn og sammenstille alle utfall etter intervensjon (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Pulsgeneratorene (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) er i stand til å programmeres til enten (1) å sende elektrisk strøm; eller (2) ikke passerer elektrisk strøm. Det er viktig at disse 2 modusene (aktive og falske) ikke kan skilles fra hverandre i utseende, og derfor vil etterforskere, deltakere og alt klinisk personale maskeres til behandlingsgruppeoppdrag, med det eneste unntaket er den demaskerte personen som programmerte stimulatoren og ikke var involvert i etterfølgende pasientvurderinger. Det umaskerte personellet som programmerte pulsgeneratoren vil gi den programmerte enheten i av-posisjon til den enkelte som samhandler med motivet.

Intraoperativt kurs. Det primære kirurgiske bedøvelsesmiddelet vil være en generell anestesi, spinalbedøvelse eller utelukkende den/de preoperative enkeltinjeksjonen perifere nerveblokken(e). Anestetika som også er analgetika som ketamin vil ikke bli brukt: det eneste tillatte smertestillende middel vil være intravenøs fentanyl, som forventes å være minimal siden alle forsøkspersoner vil få en perifer nerveblokk med én injeksjon rett før operasjonen.

Postoperativt kurs. Innenfor utvinningsrommet etter operasjonen vil stimulatorene festes til ledningene og aktiveres. Farmakologiske smertestillende behov for operasjons- og utvinningsrom vil bli registrert. Forsøkspersonene vil bli informert om at under postoperativ aktiv behandling med elektrisk strøm ikke alltid pasienter har følelsene som oppleves under preoperativ elektrodeplassering, og når riktig plassering er bekreftet med behagelige opplevelser, kan terapeutiske stimuleringsnivåer leveres under terskelverdien (under intensiteten som kreves for følelse og fortsatt gi lindring, som er saklig/nøyaktig). Denne protokollen vil sikre en randomisert, dobbel/firedobbelt maskert, falsk/placebokontrollert studie. Avmaskering vil ikke skje før statistisk analyse og manuskriptforberedelse er fullført (kalt "firedobbelt maskert").

Før utskrivning vil forsøkspersonene og deres omsorgspersoner få muntlige og skriftlige instruksjoner, DVPRS-skalaen (smerteskala 0-10) og telefon- og personsøkernumre til en lokal etterforsker tilgjengelig til enhver tid i løpet av de to første ukene av behandlingen. Forsøkspersonene vil bli skrevet ut hjem med sine ledninger in situ. Forsøkspersonene vil også bli utskrevet med resept på oral opioid med umiddelbar frigjøring, fortrinnsvis oksykodon 5 mg tabletter, tatt mot gjennombruddssmerter.

Vi vil forsøke å kontakte forsøkspersoner på kvelden POD 0 for å gjennomgå stimulatorinstruksjonene, selv om det ikke alltid er mulig på grunn av logistiske årsaker som for sen utskrivning fra utvinningsrommet. Forsøkspersonene vil bli kontaktet på telefon for innsamling av endepunkt fra POD 1. Blyfjerning vil skje på postoperativ dag 14 (+/- 3 dager) av helsepersonell. Denne prosedyren omfatter ganske enkelt å fjerne den okklusive bandasjen og trekke forsiktig i ledningen. For motstand under blyuttak, kan lidokain 1-2 % (1-10 ml) infiltreres rundt ledningen for å slappe av peri-lead-muskelen. Etter at studien er fullført, vil resultatene bli sendt elektronisk eller av United States Postal Service til alle påmeldte fag i skriftlig form ved bruk av ikke-teknisk språk.

Resultatmålinger (endepunkter). Vi har valgt utfallsmål som har etablert reliabilitet og validitet, med minimal inter-rater-diskordans, og er anbefalt for smerterelaterte kliniske studier av Verdens helseorganisasjon og Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) konsensuserklæring. Viktigere er at nesten alle utfallsmål er vanlige dataelementer fra National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Sluttpunkter vil bli evaluert på postoperative dager 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 og 18 samt måned 1, 4 og 12.

Demografisk og medisinsk historie. Forsøkspersoner vil ha demografiske og antropomorfe data samlet inn, inkludert alder, kjønn, høyde, vekt, utdanningsnivå, sysselsettingsstatus, sivilstatus og amerikansk militærtjeneste (f.eks. ingen, utskrevet, aktiv). I tillegg vil sykehistorien bli samlet inn. Siden posttraumatisk stresslidelse (PTSD) kan være assosiert med alvorlighetsgraden av smerte, vil vi ved baseline bruke PTSD-sjekklisten (PCL-C), et 20-elements selvrapporteringstiltak som gjenspeiler symptomer på PTSD validert i militære, veteraner, og sivilbefolkningen.

Postoperativt vil kirurgiske endepunkter bli registrert, slik som kirurgisk varighet, tourniquet-varighet (hvis aktuelt), smertestillende administrering, administrert anestesi og eventuelle sedative midler. I tillegg vil forsøkspersonene få målt baseline-endepunkter inkludert en smertescore på operasjonsstedet ved å bruke den numeriske vurderingsskalaen (NRS, 0-10).

Datainnsamling. Mye av de kirurgiske dataene fra operasjonsdagen vil bli hentet ut fra elektroniske helsejournaler for å utnytte datainnsamling som skjer i helsetjenester i stedet for å kreve uavhengig forskningsdatainnsamling. Demografiske, kirurgiske og perkutane PNS-administrasjonsdata vil bli lastet opp fra hvert registreringssenter via Internett til en sikker, passordbeskyttet, kryptert sentral server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). All datainnsamling etter påmeldingsdagen (postoperativ dag 0) – uavhengig av påmeldingssenter – vil bli samlet inn via telefon fra University of California San Diego. Personalet maskert til behandlingsgruppeoppdrag vil utføre alle vurderinger.

Statistisk plan og dataanalyse. Randomiserte grupper vil bli sammenlignet for balanse på grunnlinjekarakteristikker ved bruk av beskrivende statistikk og den standardiserte forskjellen (dvs. forskjell i gjennomsnitt eller proporsjoner delt på sammenslått standardavvik). Absolutte standardiserte forskjeller større enn 0,10 vil bli vurdert som ubalanserte og de tilsvarende variablene vurderes for justering i alle analyser. Primæranalyser vil bli modifisert intent-to-treat, slik at alle randomiserte pasienter som mottar minst noe av studieintervensjonen vil bli inkludert i analysene. Alle pasienter vil bli analysert i gruppen de ble randomisert til.

Primært mål. For spesifikt mål 1 vil vi estimere behandlingseffekten av PNS versus vanlig og vanlig behandling på smerte og opioidforbruk ved å bruke et rammeverk for felles hypotesetesting. Spesifikt vil vi konkludere med at PNS er mer effektiv enn vanlig og vanlig analgesi hvis den viser seg å være overlegen på minst én av smertescore eller opioidforbruk og ikke verre, dvs. ikke-underordnet, på begge.

Noninferioritetstesting. Vi vil først teste for noninferiority av PNS til vanlig omsorg på hvert av de to utfallene ved å bruke 1-tailed tester. Noninferioritetsdeltaene vil være 1 poeng (verre) i smertescore og 20 % høyere i opioidforbruk. Noninferioritet vil bli vurdert på det overordnede (1-tailed) 0,025 signifikansnivået uten justering av signifikanskriteriet for å teste to utfall siden noninferioritet kreves for begge utfallene - dvs. en intersection-union test. Et noninferioritetsdelta på 1 poeng i smertescore er passende for sammenligninger mellom grupper fordi det er omtrent halvparten av forskjellen som vil bli ansett som klinisk relevant for intra-subjekt endringer: mottaker operasjonskarakteristisk kurveanalyse har vist at endringer fra baseline på minst 1,7 langs en 10-punkts NRS identifiserte pasienter nøyaktig som vurderte forbedringer som "mye forbedret" eller mer, sammenlignet med de som ikke opplevde noen endring eller forverring etter smertestillende intervensjoner.

Vi vil vurdere noninferiority på smertescore ved hjelp av en 1-tailed t-test som inkorporerer noninferiority-deltaet på 1 poeng. Den estimerte behandlingseffekten for smerteskåre vil bli utledet fra en lineær blandingseffektmodell med utfallet av pasientens "gjennomsnittlige" smerteskåre for hver dag (1,2,3,4,7), med faste effekter for intervensjon (PNS vs. omsorg), tid (dag 1 til og med 7) og gjennomsnittlig smertescore ved baseline, og forutsatt en autoregressiv (AR(1)) korrelasjonsstruktur blant målingene på samme pasient over tid. Vi vil da teste for noninferioritet med en 1-tailed t-test der telleren er estimert behandlingseffekt fra modellen minus noninferiority delta (1), og nevneren er standardfeilen til estimert behandlingseffekt. Denne metoden vil gi resultater som ligner på å sammenligne grupper på pasientgjennomsnittet over disse syv dagene, men er mer fleksibel siden den tillater manglende data og også direkte står for korrelasjonen i pasienten. Modellen tillater videre å vurdere interaksjonen behandling for tid, men dette vil kun være av sekundær klinisk interesse. Som en sensitivitetsanalyse vil vi lempe på normalitetsantagelsen og vurdere behandlingseffekten (pluss test for noninferioritet) på smerteskåre over tid ved å bruke en kvantilregresjonsmodell med blandede effekter 1 der vi vurderer pasienten som en tilfeldig effekt, rapporterer behandlingseffekten som forskjell i median smertescore, og bruk det samme ikke-underlegenhetsdeltaet på 1.

Kumulativt opioidforbruk er vanligvis ikke normalfordelt, og tilnærmer vanligvis en log-normalfordeling, som i pilotforsøket. Vi planlegger derfor å vurdere behandlingseffekten av PNS versus vanlig omsorg på det log-transformerte kumulative forbruket gjennom POD 7 ved å bruke en lineær regresjonsmodell der vi justerer for eventuelle ubalanserte grunnlinjevariabler. Den estimerte behandlingseffekten (dvs. forskjell mellom grupper) vil da bli brukt i en noninferioritetstest med null og alternative hypoteser som: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1.2) = 0,263 versus HA: µ1 - µ2 < log(1.2) = 0,263, hvor µ1 og µ2 er middelene for log-transformert opioidforbruk for henholdsvis PNS og vanlig pleie, og µ1 - µ2 er estimert av koeffisienten (dvs. beta) for PNS versus vanlig pleie i regresjonsmodellen. Den estimerte behandlingseffekten i modellen vil også være et estimat av forholdet mellom geometriske gjennomsnitt for de to gruppene, forutsatt at data for hver gruppe er log-normale med tilsvarende variasjonskoeffisient mellom grupper.

Overlegenhetstesting. Hvis det er funnet noninferiority på både smerte og opioidforbruk, vil vi teste for overlegenhet på hvert utfall ved å bruke 1-sidede tester i samme retning. For overlegenhetstesting, siden overlegenhet på begge utfallene ville være tilstrekkelig til å forkaste den felles nullhypotesen (dvs. en union-skjæringstest), vil vi kontrollere type I-feilen på 0,025 på tvers av de 2 utfallene ved å bruke en Bonferroni-korreksjon og bruke 0,025/ 2=0,0125 som betydningskriteriet.

Sekundære utfall. Vi vil bruke en lineær blandingseffektmodell for å vurdere behandlingseffekten over tid for tilleggsutfall målt på dagene POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), som i primæranalysen, inkludert verste smerte og forsvars- og Veterans Pain Rating Scale; på samme måte vil vi vurdere behandlingseffekten på total alvorlighetsgrad og total interferensscore på dag 3 og 7. Som sensitivitetsanalyser vil vi også bruke en generalisert ordinær regresjonsmodell for hvert av disse utfallene. For utfall analysert på et enkelt tidspunkt (dager 11, 18; måneder 1, 4, 12) vil vi bruke 2-prøver t-test eller Wilcoxon rangsumtest for fysisk og funksjon som målt av Brief Pain Inventory (hypotese 3) , khikvadratanalyser og t-test av henholdsvis Wilcoxon rangsumtest for forekomst og intensitet av kronisk smerte (hypotese 4), og Wilcoxon rangsumtest for livskvalitetsmål av Verdens helseorganisasjon Quality of Life-BREF Instrument. Analoge regresjonsmodeller vil bli brukt, etter behov, for å justere for grunnlinjeubalanse.

Type I feilkontroll for hele studien. Vi vil bruke en parallell gatekeeping-prosedyre for å kontrollere den studieomfattende type I-feilen på 0,05. For denne prosedyren prioriterer vi på forhånd studieresultatene i 10 ordnede sett, som følger:

Angi utfallsmålingstidspunkt ^

1. Primære utfall POD 1-7 [Gjennomsnittlig smerte, opioidforbruk]
2. Verste smertescore POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI interferens underskala POD3, POD7
4. Verste smerte POD 1-11 DVPRS " Gjennomsnittlig smerte "
5. Verste smerte Måned 4 og 12
6. Verste smerte POD 18 DVPRS " Gjennomsnittlig smerte "
7. Verste smerte Måned 1 DVPRS " Gjennomsnittlig smerte "
8. Verste smerte Måned 4 DVPRS " Gjennomsnittlig smerte "

9. BPI interferens underskala Måned 1, 4 og 12 WHO-DAS "

   • Ytterligere utfallsmål og tidspunkter, som minste og nåværende smertenivåer (fra BPI) vil bli vurdert som utforskende og ikke sammenlignet statistisk ^ gjennomgående, POD 1 refererer til POD 0 etter PACU til POD1

Analyse vil fortsette i den rekkefølgen, og testing vil fortsette gjennom hver "port" til neste sett hvis og bare hvis minst ett utfall i det gjeldende settet oppnår betydning. Signifikansnivået for hvert sett vil være 0,025 [for hver retning av interesse; primære utfall er 1-sidig og alle andre 2-sidige] ganger en kumulativ straff for ikke-signifikante resultater i tidligere sett (dvs. en "avvisningsgevinstfaktor" lik det kumulative produktet av andelen signifikante tester på tvers av de foregående settene) . Innenfor et sett vil en multippel sammenligningsprosedyre (Bonferroni- eller Holm-Bonferroni-korreksjon) bli brukt etter behov for å kontrollere type I-feilen på riktig nivå.

Vurdering av behandlingseffektheterogenitet. Det er lite relevant tidligere erfaring med studieintervensjonen i pasientpopulasjonen i den foreslåtte undersøkelsen, så det er ikke kjent om begge kjønnene vil samhandle med behandlingseffekten. Derfor vil vi, i samsvar med anbefalingene fra Human Subjects, vurdere behandlingseffekten av PNS på de primære resultatene av interesse (smertescore, opioidforbruk) innenfor nivåer av sex, og vurdere interaksjonen. I tillegg vil vi vurdere behandlingseffektens heterogenitet på tvers av anatomiske steder på tvers av de ulike innsettingsstedene for elektrodene, på tvers av typer kirurgiske prosedyrer og på tvers av nivåer av andre baseline-karakteristikker som listet nedenfor. Vi vil vurdere behandling-for-kovariat-interaksjonen i den aktuelle statistiske modellen (dvs. modellen brukt i de primære analysene). Vi vil rapportere behandlingseffekten innenfor nivåer av hver faktor enten det er en signifikant interaksjon eller ikke (P

Vi vil vurdere behandlingseffektens heterogenitet på tvers av nivåer av følgende variabler:

• sex (mann, kvinne)
• militære (BAMC, WAMC, WRMMC og NMCSD) vs. sivile (Cedars og UCSD)
• baseline gjennomsnittlig NRS (< 4, ≥ 4)
• baseline DVPRS (< 5, ≥ 5)
• baseline interferensskala for BPI < 20, ≥ 20)
• operasjonsvarighet (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivakain vs. ropivakain (for den innledende perifere nerveblokken)
• saphenøs nerveblokk (mot ikke) for operasjoner i nedre ekstremiteter
• operasjonssted (skulder, fot, ankel)
• kirurgisk prosedyre (rotator cuff reparasjon, hallux valgus, ankel artrodese, ankel arthroplasty)
• for plexus brachialis-afledninger: ledningsposisjonering (posteriort til røttene, øvre stamme, midtstamme, annet)
• for isjiasledninger: ledningsposisjonering (medial, lateral)
• for isjiasledninger: ledningsposisjonering (fremre, bakre)

Manglende data. Selv om resultater basert på vår pilotstudie (UG3) forventes svært lite manglende utfallsdata, vil eventuelle manglende data bli oppsummert samlet og etter randomisert gruppe sammen med den kjente/antatte etiologien til fraværet. Hvis de manglende dataene for en analyse ser ut til å mangle tilfeldig for et utfall som kun er designet for å måles én gang for en pasient, vil vi tilordne verdier ved bruk av multippel imputering (ved å bruke 5 imputerte datasett, og aggregere resultater på tvers av dem) der alle andre tilgjengelige grunnlinje- og utfallsdata vil bli brukt til å forutsi det eller de manglende datapunktene. For longitudinelle utfall som smertescore for primærutfall, hvis data i stor grad ser ut til å mangle tilfeldig og med sammenlignbar frekvens mellom grupper, og alle pasienter har minst noen ikke-manglende data, vil vi ignorere de manglende dataene for primæranalysen. Hvis det ville være en ikke-triviell mengde manglende data (f.eks. > 10 prosent mangler) for et bestemt utfall, og dataene generelt sett ikke så ut til å mangle tilfeldig, ville vi vurdere å implementere en mønsterblandingsmodelltilnærming der randomiserte grupper sammenlignes på utfall innenfor undergrupper definert av mønsteret av manglende data, for eksempel med resultater som deretter aggregeres på tvers av mønstre.

Midlertidige analyser for effektivitet og nytteløshet. En vesentlig forskjell fra planleggingsfasen er at vi i hele forsøket vil gjennomføre interimsanalyser for å vurdere effektivitet og nytteløshet ved hver 25 % av den maksimale planlagte påmeldingen. Vi vil bruke et gruppesekvensielt design med gamma-forbruksfunksjon8 og gammaparametere på -4 (ganske konservativt) for effektivitet og -2 (moderat konservativt) for nytteløshet. Forutsatt at de alternative hypotesene var sanne, vil sannsynligheten for å krysse en grense for enten effektivitet (hovedsakelig) eller nytteløshet ved første til og med fjerde blikk være henholdsvis 0,07, 0,36, 0,75 og 1,0.

Prøvestørrelse Begrunnelse og hensyn. Prøvestørrelsesparametere for implementeringsfasen ble informert fra våre estimater i planleggingsfasen som inkluderte N=31 stimulering og N=34 placebopasienter. For denne fulle studien velger vi en prøvestørrelse som vil opprettholde en total 90 % kraft på 0,025 signifikansnivå (siden 1-tailed tester) for å kreve intervensjonen mer effektiv enn kontrollen på postoperative opioidbehov og smerte målt ved NRS smertescore. i vårt felles rammeverk for hypotesetesting. Vi planlegger at studien skal ha 90 % kraft til å oppdage overlegenhet på begge utfallene og minst ikke-underlegenhet på begge. Kraften til den felles hypotesetestingen vil bli drevet av overlegenhetstester siden overlegenhet er nødvendig for minst 1 av de 2 resultatene.

Opioidforbruk. For kumulativt opioidforbruk gjennom POD 7 hadde pilotstudiedataene våre en variasjonskoeffisient (CV) på 136 % (gjennomsnittlig (SD) på 17,9 ± 24,3 mg) for stimuleringspasientene, 109 % (gjennomsnittlig (SD) på 17,9 ± 24,3 mg ) for placebopasienter, og 142 % (gjennomsnittlig (SD) på 48 ± 68) totalt. Forholdet mellom geometriske gjennomsnitt (97,5 % KI) i pilotstudien var 0,20 (0,07, 0,57), for en 80 % observert relativ reduksjon, med konfidensintervall inkludert så lite som en 43 % reduksjon.

For implementeringsfasen antar vi konservativt en variasjonskoeffisient på 150 % for hver gruppe i opioidforbruk gjennom 7 dager og planlegger for minst 40 % relativ reduksjon. Med disse forutsetningene vil vi trenge totalt N= 228 pasienter for å ha 90 % kraft til å oppdage en relativ reduksjon på 40 % eller mer (dvs. forholdet mellom geometriske gjennomsnitt på 0,60 eller sterkere) i gjennomsnittlig opioidforbruk ved det totale 0,025 1- tailed signifikansnivå (0,0125 for hver av de to 1-tailed testene for overlegenhet). Vi bruker 1-tailed tester her fordi vi i analysen kun vil teste for overlegenhet etter at det er funnet noninferiority av stimulering til placebo. Etter justering for interimanalyser er den nødvendige maksimale totale prøvestørrelsen 250 (125 per gruppe).

Med en prøvestørrelse på totalt 250 vil vi videre ha 90 % kraft til å oppdage ikke-underlegenhet i opioidforbruk ved å bruke et ikke-underordnet delta på 1,2 for forholdet mellom geometriske gjennomsnitt etter å ha antatt en variasjonskoeffisient på 150 % og et sant forhold mellom middel på 0,75 eller mer. For et scenario med like midler (forhold på 1,0) ville vi bare ha omtrent 25 % kraft til å oppdage noninferiority.

Smertescore. I pilotstudien vår observerte vi en reduksjon i gjennomsnittet (97,5 %CI) av gjennomsnittlig smertescore på -1,7 (-2,5, -0,85) i stimulering versus placebo i den lineære modellen med blandede effekter på tvers av POD 1-7. Vi observerte også et standardavvik innen gruppen for smerteskåre fra 1,1 til 2,6 på tvers av POD 1-7, og verdier på 1,1 for stimulering og 1,7 for placebo for pasientgjennomsnittet på disse dagene. Til slutt observerte vi en intraklasse-korrelasjon på 0,47 for smertescore i den lineære modellen med blandede effekter på tvers av POD 1-7. Vi brukte disse estimatene nedenfor for å vurdere kraften og prøvestørrelsen for gjennomsnittlig smertescore i implementeringsfasen.

En forskjell mellom grupper på 1,0 i gjennomsnittlig smertescore er den minste som vil anses som klinisk viktig. Med en maksimal total prøvestørrelse på 250 vil vi ha 95 % kraft på det generelle 0,025 1-halede signifikansnivået (0,0125 for hver av de to 1-halede testene for overlegenhet) for å oppdage en forskjell på 1,0 eller mer mellom stimulering og placebo på gjennomsnittlig smerteskåre konservativt forutsatt en SD på 2,5 for smertescore på hver dag (1, 2, 3, 4, 7) og ICC på 0,50.

Kraft for undergruppeanalyser. En hovedforskjell fra planleggings-/pilotfasen er at vi i denne fulle utprøvingen vil ha tilstrekkelig med data til å utføre undergruppeanalysene, og vi vil også ha makt til å oppdage mindre behandlingseffekter. For eksempel, med totalt 250 pasienter, ville vi ha omtrent 90 % kraft til å oppdage et forhold mellom geometriske gjennomsnitt på 0,50 eller sterkere (mindre enn observert i pilotstudien) i undergrupper med størrelse N=125.

Det overordnede signifikansnivået vil være 0,025 for hovedmålet ved vurdering av noninferioritet og overlegenhet i 1-tailed tester, og 0,05 ved vurdering av overlegenhet på sekundære utfall i begge retninger. SAS statistisk programvare (Cary, NC) vil bli brukt for alle analyser, og East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) for midlertidig overvåking og beregninger av prøvestørrelse.