Door echografie geleide percutane perifere zenuwstimulatie: een door het Ministerie van Defensie gefinancierd pragmatisch klinisch onderzoek

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, viervoudig gemaskeerd, placebogecontroleerd, pragmatisch klinisch onderzoek met parallelle armen om de effecten te bepalen van percutane PNS op postoperatieve analgesie en opioïde vereisten, evenals fysiek en emotioneel functioneren, de ontwikkeling van chronische pijn, en blijvende kwaliteit van leven. Het primaire specifieke doel van de studie is het bepalen van het effect van percutane PNS op de postoperatieve behoefte aan opioïden en analgesie na matig tot ernstig pijnlijke ambulante chirurgie (onder de gebruikelijke omstandigheden waarin PNS zal worden toegepast, waardoor dit een "pragmatische studie" wordt. ). Secundaire specifieke doelstellingen zijn het bepalen van het effect van percutane PNS op fysiek en emotioneel functioneren, chronische pijn en kwaliteit van leven na matig tot ernstig pijnlijke ambulante chirurgie.

Antropomorfe en demografische kenmerken, evenals baseline-eindpunten zullen worden geregistreerd/gemeten. Chirurgische ingrepen omvatten reparatie van de rotatormanchet, artrodese van de enkel, artroplastiek van de enkel en correctie van de hallux valgus ("bunionectomie").

Lood implantatie. Preoperatief krijgen de deelnemers een percutane geleidingsdraad (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) ingebracht om de brachiale plexus (schouder) of heupzenuw (voet/enkel) onder echogeleide te richten. Patiënten worden in rugligging (plexus brachialis) of buikligging (ischias) gepositioneerd en de loden plek wordt voorbereid met een oplossing van chloorhexidinegluconaat/isopropylalcohol en steriele doeken. Een ultrageluid en een lineaire of gebogen array-transducer in een steriele huls worden gebruikt voor de implantatie van de lead.

De stimulerende sonde wordt ingebracht in een inbrenghuls en vervolgens door een lidocaïne huidkwaddel geleid tot ongeveer 2 cm van het epineurium van de doelzenuw. De sonde zal worden aangesloten op een externe pulsgenerator of "stimulator" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) met een oppervlakteretourelektrode die op een ipsilaterale ledemaat is geplaatst. Elektrische stroom wordt geleverd op 100 Hz met de intensiteit langzaam verhoogd vanaf nul. De intensiteitsinstelling van de pulsgenerator omvat een bereik van 0 (geen stroom) tot 100 (maximaal), wat een combinatie aangeeft van amplitude (0-30 mA) en pulsduur (10-133 µs). De optimale sensorische veranderingen zijn gericht op het chirurgische gebied; en als er op een andere locatie sensorische veranderingen optreden of spiercontracties worden geïnduceerd, wordt de stimulator uitgeschakeld en wordt de sonde/inbrenger vervolgens vooruit of teruggetrokken en opnieuw met een iets andere baan voortbewogen.

Dit proces wordt herhaald totdat sensorische veranderingen (vaak beschreven als een "aangename massage") worden waargenomen in het operatiegebied. De stroom wordt tot nul verlaagd en de stimulatiesonde wordt uit de invoerhuls teruggetrokken, waarbij deze in situ blijft. Een introductienaald die vooraf is geladen met de lead, wordt door de huls gestoken. De introductienaald-hulscombinatie wordt dan teruggetrokken, waarbij de lead wordt ingezet.

De lead wordt opnieuw aangesloten op de stimulator om ervoor te zorgen dat de lead niet losraakt tijdens het plaatsen (als dat het geval is, wordt er een nieuwe lead ingebracht). Wondsluitingskleefstof (2-octyl-2-cyanoacrylaat) wordt aangebracht op het uitgangspunt, een connectorblok wordt op de lead bevestigd op ongeveer 2 cm van het huidingangspunt, de overtollige lead wordt verwijderd met een steriele schaar en de lead-ingangsplaats wordt afgedekt met een steriel verband. De lead wordt een laatste keer op de stimulator aangesloten en de instellingen worden vastgelegd. De stimulator wordt verwijderd en de geleidingsdraad blijft zitten.

Onmiddellijk voorafgaand aan de operatie krijgen deelnemers een echogeleide enkelvoudige injectie interscalene (schouder) of popliteale heupzenuw (voet/enkel) zenuwblokkade met 20 ml ropivacaïne 0,5% of bupivacaïne 0,5% (met epinefrine). Voor chirurgische anesthesie krijgen deelnemers een algemene verdoving met intraveneuze propofol of geïnhaleerde vluchtige verdoving in lachgas en zuurstof. Indien nodig zal intraveneus fentanyl, hydromorfon en/of morfine intraoperatief worden toegediend.

Opdracht behandelgroep. Na bevestiging van succesvolle leadimplantatie worden deelnemers willekeurig toegewezen aan een van de twee mogelijke behandelingen: wel of geen elektrische stroom ontvangen (experimentele groep) of niet (sham-/controlegroep). Randomisatie zal worden gestratificeerd per instelling en anatomische leadlocatie in een verhouding van 1:1 en in willekeurig gekozen blokgroottes met behulp van door de computer gegenereerde lijsten door de informaticagroep van het Department of Outcomes Research van de Cleveland Clinic. De toewijzing van de behandelgroep zal worden overgebracht naar de inschrijvingssites via hetzelfde beveiligde webgebaseerde systeem dat wordt gebruikt om alle post-interventieresultaten te verzamelen en te verzamelen (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). De pulsgeneratoren (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) kunnen worden geprogrammeerd om ofwel (1) elektrische stroom door te laten; of (2) geen elektrische stroom doorgeven. Belangrijk is dat deze 2 modi (actief en schijn) qua uiterlijk niet van elkaar te onderscheiden zijn, en daarom zullen onderzoekers, deelnemers en al het klinische personeel worden gemaskeerd voor de toewijzing van de behandelingsgroep, met als enige uitzondering de ontmaskerde persoon die de stimulator programmeerde en niet betrokken was bij daaropvolgende patiëntenbeoordelingen. Het ongemaskerde personeel dat de pulsgenerator heeft geprogrammeerd, zal de geprogrammeerde eenheid in de uit-stand leveren aan de persoon die interactie heeft met het onderwerp.

Intraoperatieve cursus. De primaire chirurgische anesthesie is een algemene anesthesie, spinale anesthesie of exclusief de preoperatieve enkelvoudige injectie perifere zenuwblokkade(s). Anesthetica die ook analgetica zijn, zoals ketamine, zullen niet worden gebruikt: het enige toegestane analgeticum is intraveneuze fentanyl, waarvan wordt verwacht dat dit minimaal is, aangezien alle proefpersonen onmiddellijk voorafgaand aan de operatie een perifere zenuwblokkade met één injectie krijgen.

Postoperatief verloop. In de verkoeverkamer na de operatie worden de stimulatoren aan de snoeren vastgemaakt en geactiveerd. De farmacologische analgetische vereisten van de operatiekamer en de verkoeverkamer zullen worden geregistreerd. Proefpersonen zullen worden geïnformeerd dat patiënten tijdens postoperatieve actieve behandeling met elektrische stroom niet altijd de gewaarwordingen ervaren tijdens preoperatieve plaatsing van de geleidingsdraad en zodra de juiste plaatsing is bevestigd met comfortabele gewaarwordingen, kunnen therapeutische niveaus van stimulatie worden afgegeven onder de drempelwaarde (onder de intensiteit vereist voor sensatie en nog steeds verlichting bieden, wat feitelijk/nauwkeurig is). Dit protocol zorgt voor een gerandomiseerde, dubbel/viervoudig gemaskeerde, sham/placebo-gecontroleerde studie. Ontmaskering vindt pas plaats nadat de statistische analyse en de voorbereiding van het manuscript zijn voltooid ("viervoudig gemaskeerd").

Voorafgaand aan het ontslag krijgen proefpersonen en hun verzorgers mondelinge en schriftelijke instructies, de DVPRS-schaal (pijnschaal 0-10) en de telefoon- en semafoonnummers van een lokale onderzoeker die gedurende de eerste twee weken van de behandeling te allen tijde beschikbaar zijn. Onderwerpen worden naar huis ontslagen met hun leads in situ. Patiënten zullen ook worden ontslagen met een recept voor orale opioïden met onmiddellijke afgifte, bij voorkeur oxycodon 5 mg tabletten, ingenomen voor doorbraakpijn.

We zullen op de avond van POD 0 proberen contact op te nemen met proefpersonen om de instructies van de stimulator door te nemen, hoewel dit vanwege logistieke redenen, zoals laat ontslag uit de verkoeverkamer, niet altijd mogelijk is. De proefpersonen zullen telefonisch gecontacteerd worden voor het verzamelen van eindpunten vanaf POD 1. Verwijdering van de lead zal plaatsvinden op postoperatieve dag 14 (+/- 3 dagen) door zorgverleners. Deze procedure omvat het simpelweg verwijderen van het occlusieve verband en het voorzichtig trekken aan de lead. Voor weerstand tijdens het verwijderen van de lead kan lidocaïne 1-2% (1-10 ml) rond de lead worden geïnfiltreerd om de peri-leadspier te ontspannen. Na voltooiing van de studie worden de resultaten elektronisch of door de United States Postal Service naar alle ingeschreven proefpersonen gemaild in schriftelijke vorm in niet-technische taal.

Uitkomstmetingen (eindpunten). We hebben uitkomstmaten geselecteerd die betrouwbaarheid en validiteit hebben vastgesteld, met minimale interbeoordelaarsdiscordantie, en worden aanbevolen voor pijngerelateerde klinische onderzoeken door de Wereldgezondheidsorganisatie en het Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) consensusverklaring. Belangrijk is dat bijna alle uitkomstmaten gemeenschappelijke gegevenselementen zijn van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Eindpunten worden geëvalueerd op postoperatieve dag 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 en 18, evenals op maand 1, 4 en 12.

Demografische en medische geschiedenis. Onderwerpen zullen demografische en antropomorfe gegevens verzamelen, waaronder leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, opleidingsniveau, werkstatus, burgerlijke staat en Amerikaanse militaire dienst (bijv. Geen, ontslagen, actief). Daarnaast wordt de medische geschiedenis verzameld. Aangezien posttraumatische stressstoornis (PTSD) geassocieerd kan zijn met de ernst van de pijn, zullen we bij baseline de PTSD-checklist (PCL-C) toepassen, een zelfrapportagemaatstaf van 20 items die de symptomen van PTSS weergeeft, gevalideerd in militaire, veteranen-, en burgerbevolking.

Postoperatief zullen de chirurgische eindpunten worden geregistreerd, zoals de duur van de operatie, de duur van de tourniquet (indien van toepassing), de toediening van analgetica, de toegediende verdoving en eventueel verstrekte sedativa. Bovendien zullen proefpersonen basislijneindpunten laten meten, waaronder een pijnscore op de plaats van de operatie met behulp van de numerieke beoordelingsschaal (NRS, 0-10).

Gegevensverzameling. Veel van de chirurgische gegevens van de dag van de operatie zullen worden geëxtraheerd uit elektronische medische dossiers om gebruik te maken van de gegevensverzameling die plaatsvindt in de gezondheidszorg, in plaats van het verzamelen van onafhankelijke onderzoeksgegevens. Demografische, chirurgische en percutane PNS-administratiegegevens van de proefpersoon zullen vanuit elk inschrijvingscentrum via internet worden geüpload naar een beveiligde, met een wachtwoord beveiligde, gecodeerde centrale server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Alle gegevensverzameling na de dag van inschrijving (postoperatieve dag 0) - ongeacht het inschrijvingscentrum - wordt telefonisch verzameld bij de University of California San Diego. Medewerkers die zijn gemaskeerd voor de toewijzing van de behandelgroep, voeren alle beoordelingen uit.

Statistisch plan en gegevensanalyse. Gerandomiseerde groepen zullen worden vergeleken voor evenwicht op basiskenmerken met behulp van beschrijvende statistieken en het gestandaardiseerde verschil (d.w.z. verschil in gemiddelden of verhoudingen gedeeld door gepoolde standaarddeviatie). Absolute gestandaardiseerde verschillen groter dan 0,10 worden als onevenwichtig beschouwd en de overeenkomstige variabelen worden in aanmerking genomen voor aanpassing in alle analyses. Primaire analyses zullen 'intent-to-treat' worden aangepast, zodat alle gerandomiseerde patiënten die ten minste een deel van de onderzoeksinterventie krijgen, in de analyses worden opgenomen. Alle patiënten worden geanalyseerd in de groep waarin ze zijn gerandomiseerd.

Primair doel. Voor specifiek doel 1 zullen we het behandeleffect van PNS versus gebruikelijke en gebruikelijke zorg op pijn en opioïdengebruik schatten met behulp van een gezamenlijk hypothesetoetsingskader. Concreet zullen we concluderen dat PNS effectiever is dan gebruikelijke en gebruikelijke analgesie als wordt vastgesteld dat het superieur is op ten minste één van de pijnscores of opioïdenconsumptie en niet slechter, d.w.z. niet-inferieur, op beide.

Non-inferioriteitstesten. We zullen eerst testen op non-inferioriteit van PNS ten opzichte van gebruikelijke zorg op elk van de twee uitkomsten met behulp van eenzijdige tests. De non-inferioriteitsdelta's zijn 1 punt (slechter) in pijnscore en 20% hoger in opioïdengebruik. Non-inferioriteit zal worden beoordeeld op het algemene (eenzijdige) significantieniveau van 0,025 zonder aanpassing van het significantiecriterium voor het testen van twee uitkomsten, aangezien non-inferioriteit vereist is voor beide uitkomsten - d.w.z. een intersectionele unietest. Een non-inferioriteitsdelta van 1 punt in de pijnscore is geschikt voor vergelijkingen tussen groepen, omdat dit ongeveer de helft is van het verschil dat klinisch relevant zou worden geacht voor intra-subjectveranderingen: analyse van de receiver operating-karakteristieke curve heeft aangetoond dat veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde van ten minste 1,7 langs een 10-punts NRS identificeerde nauwkeurig patiënten die verbeteringen beoordeelden als "veel verbeterd" of meer, vergeleken met degenen die geen verandering of verslechtering waarnamen na pijnstillende interventies.

We zullen non-inferioriteit op pijnscore beoordelen met behulp van een eenzijdige t-test die de non-inferioriteitsdelta van 1 punt bevat. Het geschatte behandelingseffect voor de pijnscore zal worden afgeleid uit een lineair mixed-effects-model met de uitkomst van de "gemiddelde" pijnscore van de patiënt voor elke dag (1,2,3,4,7), met vaste effecten voor interventie (PNS versus gebruikelijke zorg), tijd (dagen 1 tot en met 7) en gemiddelde pijnscore bij aanvang, en uitgaande van een autoregressieve (AR(1)) correlatiestructuur tussen de metingen bij dezelfde patiënt in de loop van de tijd. Vervolgens testen we op non-inferioriteit met een eenzijdige t-toets waarbij de teller het geschatte behandeleffect van het model minus de non-inferioriteitsdelta (1) is en de noemer de standaardfout van het geschatte behandeleffect. Deze methode levert resultaten op die vergelijkbaar zijn met het vergelijken van groepen op het patiëntengemiddelde over deze zeven dagen, maar is flexibeler omdat ontbrekende gegevens mogelijk zijn en ook direct rekening houdt met de correlatie binnen de patiënt. Het model maakt het verder mogelijk om de behandeling-per-tijd-interactie te beoordelen, maar dit zal slechts van secundair klinisch belang zijn. Als gevoeligheidsanalyse zullen we de aanname van normaliteit versoepelen en het behandelingseffect (plus test voor non-inferioriteit) op de pijnscore in de loop van de tijd beoordelen met behulp van een kwantielregressiemodel met gemengde effecten 1 waarin we de patiënt beschouwen als een willekeurig effect, het behandelingseffect rapporteren als het verschil in mediane pijnscores en gebruik dezelfde non-inferioriteitsdelta van 1.

Het cumulatieve opioïdenverbruik is doorgaans niet normaal verdeeld en benadert meestal een lognormale verdeling, zoals in de pilotproef. We zijn daarom van plan om het behandelingseffect van PNS versus gebruikelijke zorg op het log-getransformeerde cumulatieve verbruik via POD 7 te beoordelen met behulp van een lineair regressiemodel waarin we corrigeren voor eventuele onevenwichtige basislijnvariabelen. Het geschatte behandelingseffect (d.w.z. verschil tussen groepen) zal dan worden gebruikt in een non-inferioriteitstest met nul en alternatieve hypothesen als: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1.2) = 0.263 versus HA: µ1 - µ2 < log(1.2) = 0,263, waarbij µ1 en µ2 de gemiddelden zijn van log-getransformeerd opioïdenverbruik voor respectievelijk PZS en gebruikelijke zorg, en µ1 - µ2 wordt geschat door de coëfficiënt (d.w.z. bèta) voor PZS versus gebruikelijke zorg in het regressiemodel. Het geschatte behandelingseffect in het model zal ook een schatting zijn van de verhouding van geometrische gemiddelden voor de twee groepen, ervan uitgaande dat de gegevens voor elke groep lognormaal zijn met een vergelijkbare variatiecoëfficiënt tussen de groepen.

Superioriteit testen. Als non-inferioriteit wordt gevonden voor zowel pijn als opioïdengebruik, testen we op superioriteit voor elke uitkomst met behulp van eenzijdige tests in dezelfde richting. Voor superioriteitstests, aangezien superioriteit op beide uitkomsten voldoende zou zijn om de gezamenlijke nulhypothese (d.w.z. een unie-intersectie-test) te verwerpen, zullen we de type I-fout controleren op 0,025 voor de 2 uitkomsten door een Bonferroni-correctie te gebruiken en 0,025/ 2=0,0125 als significantiecriterium.

Secundaire uitkomsten. We zullen een lineair model met gemengde effecten gebruiken om het behandelingseffect in de loop van de tijd te beoordelen voor aanvullende uitkomsten gemeten op dagen POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), zoals in de primaire analyse, inclusief de ergste pijn en de verdediging en Veteranen pijnbeoordelingsschaal; op dezelfde manier zullen we het behandelingseffect beoordelen op de totale ernstscore en de totale interferentiescore op dag 3 en 7. Als gevoeligheidsanalyse zullen we voor elk van deze uitkomsten ook een gegeneraliseerd ordinaal regressiemodel gebruiken. Voor uitkomsten geanalyseerd op een enkel tijdstip (dag 11, 18; maand 1, 4, 12) gebruiken we 2-sample t-test of Wilcoxon rank sum test voor fysiek en functioneren zoals gemeten door de Brief Pain Inventory (Hypothese 3) , chi-kwadraatanalyses en t-test van Wilcoxon rank sum-test voor respectievelijk incidentie en intensiteit van chronische pijn (hypothese 4), en Wilcoxon rank sum-test voor levenskwaliteitsmeting door het Quality of Life-BREF-instrument van de Wereldgezondheidsorganisatie. Waar nodig zouden analoge regressiemodellen worden gebruikt om te corrigeren voor onbalans in de basislijn.

Studiebrede type I-foutcontrole. We zullen een parallelle poortwachterprocedure gebruiken om de studiebrede type I-fout op 0,05 te controleren. Voor deze procedure prioriteren we a priori de onderzoeksresultaten in 10 geordende sets, als volgt:

Stel uitkomst(en) meettijd in ^

1. Primaire uitkomsten POD 1-7 [Gemiddelde pijn, opioïdengebruik]
2. Slechtste pijnscore POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI-interferentiesubschaal POD3, POD7
4. Ergste pijn POD 1-11 DVPRS "Gemiddelde pijn"
5. Ergste pijn Maanden 4 en 12
6. Ergste pijn POD 18 DVPRS "Gemiddelde pijn"
7. Ergste pijn Maand 1 DVPRS "Gemiddelde pijn"
8. Ergste pijn Maand 4 DVPRS "Gemiddelde pijn"

9. Subschaal BPI-interferentie Maanden 1, 4 en 12 WHO-DAS "

   • Aanvullende uitkomstmaten en tijdstippen, zoals de minste en huidige pijnniveaus (van de BPI) zullen als verkennend worden beschouwd en niet statistisch worden vergeleken ^ overal verwijst POD 1 naar POD 0 na PACU tot en met POD1

De analyse gaat in die volgorde door en het testen gaat door elke "poort" naar de volgende set als en slechts als ten minste één uitkomst in de huidige set significant wordt. Het significantieniveau voor elke set is 0,025 [voor elke relevante richting; primaire uitkomsten zijn 1-zijdig en alle andere 2-zijdig] maal een cumulatieve straf voor niet-significante resultaten in eerdere sets (d.w.z. een "afwijzingsversterkingsfactor" gelijk aan het cumulatieve product van het aandeel significante tests in de voorgaande sets) . Binnen een set zal een meervoudige vergelijkingsprocedure (Bonferroni- of Holm-Bonferroni-correctie) worden gebruikt om de type I-fout op het juiste niveau te controleren.

Beoordeling van heterogeniteit van behandeleffecten. Er is weinig relevante eerdere ervaring met de onderzoeksinterventie bij de patiëntenpopulatie van het voorgestelde onderzoek, dus het is niet bekend of een van beide geslachten een wisselwerking zou hebben met het behandelingseffect. Daarom zullen we, in overeenstemming met de aanbevelingen voor proefpersonen, het behandelingseffect van PNS op de primaire uitkomsten van belang (pijnscore, opioïdengebruik) binnen geslachtsniveaus beoordelen, en de interactie beoordelen. Daarnaast zullen we de heterogeniteit van het behandelingseffect beoordelen binnen anatomische locaties, over de verschillende plaatsen waar de lead is ingebracht, over soorten chirurgische ingrepen en over niveaus van andere baselinekenmerken, zoals hieronder vermeld. We zullen de interactie tussen behandeling en covariabele beoordelen in het geschikte statistische model (d.w.z. het model dat in de primaire analyses is gebruikt). We zullen het behandelingseffect rapporteren binnen de niveaus van elke factor, ongeacht of er een significante interactie is (P

We zullen de heterogeniteit van het behandelingseffect beoordelen op verschillende niveaus van de volgende variabelen:

• geslacht (man, vrouw)
• militair (BAMC, WAMC, WRNMMC en NMCSD) versus civiel (Cedars en UCSD)
• baseline gemiddelde NRS (< 4, ≥ 4)
• baseline DVPRS (< 5, ≥ 5)
• basislijninterferentieschaal van de BPI < 20, ≥ 20)
• operatieduur (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivacaïne versus ropivacaïne (voor de initiële perifere zenuwblokkade)
• zenuwblokkade (versus niet) voor operaties aan de onderste ledematen
• operatieplaats (schouder, voet, enkel)
• chirurgische ingreep (rotator cuff reparatie, hallux valgus, enkelartrodese, enkelprothese)
• voor brachiale plexus-leads: lead-positionering (posterieur van wortels, superieure romp, middelste romp, andere)
• voor sciatische afleidingen: positionering van de afleidingen (mediaal, lateraal)
• voor ischiasleads: positionering van de lead (anterieur, posterieur)

Ontbrekende gegevens. Hoewel op basis van de resultaten van onze pilotstudie (UG3) zeer weinig ontbrekende uitkomstgegevens worden verwacht, zullen alle ontbrekende gegevens globaal en per gerandomiseerde groep worden samengevat, samen met de bekende/veronderstelde etiologie van de afwezigheid. Als de ontbrekende gegevens voor een analyse willekeurig lijken te ontbreken voor een uitkomst die slechts eenmaal is ontworpen om voor een patiënt te worden gemeten, zullen we waarden toewijzen met behulp van meervoudige imputatie (gebruikmakend van 5 geïmputeerde datasets en het samenvoegen van resultaten daarvan) waarin alle andere beschikbare basislijn- en resultaatgegevens zullen worden gebruikt om de ontbrekende gegevenspunten te voorspellen. Als voor longitudinale uitkomsten, zoals de pijnscore op de primaire uitkomstmaat, gegevens grotendeels willekeurig lijken te ontbreken en met een vergelijkbare frequentie tussen groepen, en alle patiënten ten minste enkele niet-ontbrekende gegevens hebben, zullen we de ontbrekende gegevens voor de primaire analyse negeren. Als er een niet-triviale hoeveelheid ontbrekende gegevens zou zijn (bijv. meer dan 10 procent ontbreekt) voor een bepaalde uitkomst, en de gegevens lijken over het algemeen niet willekeurig te ontbreken, dan zouden we overwegen om een ​​patroonmengselmodelbenadering te implementeren waarin gerandomiseerde groepen worden vergeleken op uitkomst binnen subgroepen die worden gedefinieerd door het patroon van ontbrekende gegevens, bijvoorbeeld met resultaten die vervolgens worden geaggregeerd over patronen.

Tussentijdse analyses voor werkzaamheid en nutteloosheid. Een wezenlijk verschil met de planningsfase is dat we in de volledige studie tussentijdse analyses zullen uitvoeren om de werkzaamheid en futiliteit te beoordelen bij elke 25% van de maximaal geplande inschrijving. We zullen een groepssequentieel ontwerp gebruiken met gamma-bestedingsfunctie8 en gamma-parameters van -4 (behoorlijk conservatief) voor werkzaamheid en -2 (matig conservatief) voor futiliteit. Ervan uitgaande dat de alternatieve hypothesen waar waren, zou de kans op het overschrijden van een grens voor (voornamelijk) werkzaamheid of nutteloosheid bij de eerste tot en met de vierde blik respectievelijk 0,07, 0,36, 0,75 en 1,0 zijn.

Steekproefomvang Rechtvaardiging en overwegingen. De parameters voor de steekproefomvang voor de implementatiefase werden gebaseerd op onze schattingen in de planningsfase, waaronder N=31 stimulatie- en N=34 placebopatiënten. Voor deze volledige proef kiezen we een steekproefomvang die een algeheel vermogen van 90% behoudt op het significantieniveau van 0,025 (sinds 1-zijdige tests) om te claimen dat de interventie effectiever is dan de controle op postoperatieve opioïdenvereisten en pijn zoals gemeten door de NRS-pijnscore in ons gezamenlijke hypothesetoetsingskader. We plannen dat de studie 90% power heeft om superioriteit op beide uitkomsten te detecteren en op zijn minst non-inferioriteit op beide. Vermogen voor de gezamenlijke hypothesetesten zal worden aangedreven door superioriteitstests, aangezien superioriteit nodig is voor ten minste 1 van de 2 uitkomsten.

Opioïde consumptie. Voor cumulatief opioïdenverbruik via POD 7 hadden onze pilotstudiegegevens een variatiecoëfficiënt (CV) van 136% (gemiddelde (SD) van 17,9 ± 24,3 mg) voor de stimulatiepatiënten, 109% (gemiddelde (SD) van 17,9 ± 24,3 mg ) voor placebopatiënten en 142% (gemiddelde (SD) van 48 ± 68) in totaal. De ratio van geometrische gemiddelden (97,5% BI) in de pilotstudie was 0,20 (0,07; 0,57), voor een waargenomen relatieve reductie van 80%, met een betrouwbaarheidsinterval inclusief een reductie van slechts 43%.

Voor de implementatiefase gaan we conservatief uit van een variatiecoëfficiënt van 150% voor elke groep in opioïdengebruik gedurende 7 dagen en plannen we een relatieve vermindering van ten minste 40%. Met deze aannames hebben we in totaal N = 228 patiënten nodig om 90% power te hebben om een ​​relatieve vermindering van 40% of meer (d.w.z. een verhouding van geometrische gemiddelden van 0,60 of sterker) in het gemiddelde opioïdenverbruik te detecteren bij de totale 0,025 1- significantieniveau (0,0125 voor elk van de twee eenzijdige tests voor superioriteit). We gebruiken hier eenzijdige tests omdat we in de analyse alleen testen op superioriteit nadat non-inferioriteit van stimulatie ten opzichte van placebo is gevonden. Na correctie voor tussentijdse analyses is de vereiste maximale totale steekproefomvang 250 (125 per groep).

Met een steekproefomvang van in totaal 250 zouden we verder 90% vermogen hebben om non-inferioriteit in opioïdenconsumptie te detecteren met behulp van een non-inferioriteitsdelta van 1,2 voor de verhouding van geometrische gemiddelden na aanname van een variatiecoëfficiënt van 150% en een werkelijke verhouding van gemiddelden van 0,75 of meer. Voor een scenario met gelijke middelen (verhouding van 1,0) zouden we slechts ongeveer 25% vermogen hebben om non-inferioriteit te detecteren.

Pijnscore. In onze pilotstudie zagen we een verlaging van het gemiddelde (97,5% BI) van de gemiddelde pijnscore van -1,7 (-2,5, -0,85) in stimulatie versus placebo in het lineaire mixed effects-model in POD 1-7. We observeerden ook een standaardafwijking van de pijnscore binnen de groep variërend van 1,1 tot 2,6 voor POD 1-7, en waarden van 1,1 voor stimulatie en 1,7 voor placebo voor het patiëntgemiddelde over die dagen. Ten slotte zagen we een intraklasse-correlatie van 0,47 voor de pijnscore in het lineaire mixed effects-model in POD 1-7. We hebben deze schattingen hieronder gebruikt bij het beoordelen van het vermogen en de steekproefomvang voor de gemiddelde pijnscore in de implementatiefase.

Een verschil tussen groepen van 1,0 in gemiddelde pijnscore is het kleinste dat als klinisch belangrijk kan worden beschouwd. Met een maximale totale steekproefomvang van 250 hebben we 95% power bij het algemene 0,025 eenzijdige significantieniveau (0,0125 voor elk van de twee eenzijdige tests voor superioriteit) om een ​​verschil van 1,0 of meer tussen stimulatie en placebo op te sporen. gemiddelde pijnscore conservatief uitgaande van een SD van 2,5 voor pijnscore op elke dag (1, 2, 3, 4, 7) en ICC van 0,50.

Kracht voor subgroepanalyses. Een belangrijk verschil met de Planning/Pilot-fase is dat we in deze volledige studie voldoende gegevens zullen hebben om de subgroepanalyses uit te voeren en dat we ook het vermogen zullen hebben om kleinere behandelingseffecten te detecteren. Met in totaal 250 patiënten zouden we bijvoorbeeld ongeveer 90% vermogen hebben om een ​​verhouding van geometrische gemiddelden van 0,50 of sterker (kleiner dan waargenomen in de pilotstudie) te detecteren in subgroepen van grootte N=125.

Het algehele significantieniveau is 0,025 voor het primaire doel bij het beoordelen van non-inferioriteit en superioriteit in eenzijdige toetsen, en 0,05 bij het beoordelen van superioriteit op secundaire uitkomsten in beide richtingen. SAS statistische software (Cary, NC) zal worden gebruikt voor alle analyses en East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) voor tussentijdse monitoring en berekeningen van de steekproefomvang.