Estimulação percutânea do nervo periférico guiada por ultrassom: um ensaio clínico pragmático financiado pelo Departamento de Defesa

Este é um ensaio clínico pragmático multicêntrico, randomizado, quádruplo-mascarado, controlado por placebo, de braço paralelo para determinar os efeitos da PNS percutânea na analgesia pós-operatória e na necessidade de opioides, bem como no funcionamento físico e emocional, no desenvolvimento de dor crônica e qualidade de vida contínua. O principal objetivo específico do estudo é determinar o efeito da PNS percutânea nos requisitos pós-operatórios de opioides e analgesia após cirurgia ambulatorial moderada a gravemente dolorosa (sob as condições usuais em que a PNS será aplicada, tornando este um "estudo pragmático" ). Os objetivos específicos secundários são determinar o efeito da PNS percutânea no funcionamento físico e emocional, dor crônica e qualidade de vida após cirurgia ambulatorial moderada a grave.

As características antropomórficas e demográficas, bem como os pontos finais da linha de base, serão registrados/medidos. Os procedimentos cirúrgicos incluirão reparo do manguito rotador, artrodese do tornozelo, artroplastia do tornozelo e correção do hálux valgo ("bunionectomia").

Implantação de chumbo. No pré-operatório, os participantes terão um eletrodo percutâneo (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) inserido para atingir o plexo braquial (ombro) ou nervo ciático (pé/tornozelo) sob orientação de ultrassom. Os pacientes serão posicionados em decúbito dorsal (plexo braquial) ou em decúbito ventral (ciático) e terão o local do eletrodo preparado com solução de gluconato de clorexidina/álcool isopropílico e campos estéreis. Um ultrassom e um transdutor linear ou curvo dentro de uma luva estéril serão utilizados para a implantação do eletrodo.

A sonda estimulante será inserida em uma "manga" introdutora e então passada através de uma pápula de lidocaína até aproximadamente 2 cm do epineuro do nervo alvo. A sonda será conectada a um gerador de pulso externo ou "estimulador" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) com um eletrodo de retorno de superfície colocado em um membro ipsilateral. A corrente elétrica será fornecida a 100 Hz com a intensidade aumentada lentamente a partir de zero. A configuração de intensidade do gerador de pulso abrange uma faixa de 0 (sem corrente) a 100 (máximo), indicando uma combinação de amplitude (0-30 mA) e duração do pulso (10-133 µs). As alterações sensoriais ideais terão como alvo a área cirúrgica; e, se ocorrerem alterações sensoriais em um local diferente ou forem induzidas contrações musculares, o estimulador será desligado e, em seguida, a sonda/introdutor será avançada ou retirada e reavançada com uma trajetória ligeiramente diferente.

Este processo será repetido até que sejam percebidas alterações sensoriais (muitas vezes descritas como uma "massagem agradável") na área cirúrgica. A corrente será diminuída a zero e a sonda de estimulação será retirada da manga introdutora, deixando-a in situ. Uma agulha introdutora que é pré-carregada com o chumbo será inserida através da manga. A combinação agulha-manga introdutora será então retirada, implantando o eletrodo.

O eletrodo será novamente conectado ao estimulador para garantir que o deslocamento do eletrodo não ocorra durante a implantação (se for o caso, um novo eletrodo será inserido). O adesivo de fechamento da ferida (2-octil 2-cianoacrilato) será aplicado no ponto de saída, um bloco conector preso ao eletrodo a aproximadamente 2 cm do ponto de entrada da pele, o excesso de eletrodo removido com uma tesoura estéril e o local de entrada do eletrodo coberto com curativo estéril. O eletrodo será conectado ao estimulador uma última vez e as configurações serão registradas. O estimulador será removido deixando o eletrodo in situ.

Imediatamente antes da cirurgia, os participantes receberão um bloqueio do nervo interescalênico (ombro) ou poplíteo-ciático (pé/tornozelo) com injeção única guiada por ultrassom com 20 mL de ropivacaína 0,5% ou bupivacaína 0,5% (com epinefrina). Para anestesia cirúrgica, os participantes receberão um anestésico geral com propofol intravenoso ou anestésico inalatório volátil em óxido nitroso e oxigênio. Fentanil intravenoso, hidromorfona e/ou morfina serão administrados no intraoperatório, conforme necessário.

Atribuição de grupo de tratamento. Após a confirmação do implante bem-sucedido do eletrodo, os participantes serão alocados aleatoriamente para um dos dois tratamentos possíveis: receber corrente elétrica (grupo experimental) ou não (grupo simulado/controle). A randomização será estratificada por instituição e localização do eletrodo anatômico em uma proporção de 1:1 e em tamanhos de blocos escolhidos aleatoriamente usando listas geradas por computador pelo grupo de informática do Departamento de Pesquisa de Resultados da Cleveland Clinic. A atribuição do grupo de tratamento será transmitida aos locais de inscrição por meio do mesmo sistema seguro baseado na Web usado para coletar e agrupar todos os resultados pós-intervenção (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Os geradores de pulsos (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) podem ser programados para (1) passar corrente elétrica; ou (2) não passar corrente elétrica. É importante ressaltar que esses 2 modos (ativo e simulado) são indistinguíveis na aparência e, portanto, os investigadores, participantes e toda a equipe clínica serão mascarados para a atribuição do grupo de tratamento, com a única exceção sendo o indivíduo sem máscara que programou o estimulador e não esteve envolvido no avaliações subsequentes do paciente. O pessoal sem máscara que programou o gerador de pulsos fornecerá a unidade programada na posição desligada para o indivíduo que interage com o sujeito.

Curso intraoperatório. O anestésico cirúrgico primário será um anestésico geral, raquianestesia ou exclusivamente o(s) bloqueio(s) do(s) nervo(s) periférico(s) pré-operatório(s) de injeção única. Anestésicos que também sejam analgésicos, como a cetamina, não serão usados: o único analgésico permitido será o fentanil intravenoso, que deve ser mínimo, pois todos os indivíduos receberão uma injeção única de bloqueio do nervo periférico imediatamente antes da cirurgia.

Curso pós-operatório. Na sala de recuperação após a cirurgia, os estimuladores serão conectados aos eletrodos e ativados. Os requisitos de analgésicos farmacológicos da sala de cirurgia e recuperação serão registrados. Os participantes serão informados de que, durante o tratamento ativo pós-operatório com corrente elétrica, os pacientes nem sempre têm as sensações experimentadas durante a colocação pré-operatória do eletrodo e, uma vez que a colocação adequada seja confirmada com sensações confortáveis, os níveis terapêuticos de estimulação podem ser administrados abaixo do limite (abaixo da intensidade necessária para sensação e ainda proporcionar alívio, o que é factual/exato). Este protocolo garantirá um estudo randomizado, duplo/quádruplo-mascarado, placebo-controlado. O desmascaramento não ocorrerá até que a análise estatística e a preparação do manuscrito estejam concluídas (denominado "máscara quádrupla").

Antes da alta, os indivíduos e seus cuidadores receberão instruções verbais e escritas, a escala DVPRS (escala de dor 0-10) e os números de telefone e pager de um investigador local disponível o tempo todo durante as duas primeiras semanas de tratamento. Os indivíduos serão liberados para casa com seus condutores in situ. Os indivíduos também receberão alta com uma prescrição de opioide oral de liberação imediata, de preferência comprimidos de 5 mg de oxicodona, tomados para dor irruptiva.

Tentaremos entrar em contato com os participantes na noite do POD 0 para revisar as instruções do estimulador, embora nem sempre seja possível devido a razões logísticas, como uma alta tardia da sala de recuperação. Os indivíduos serão contatados por telefone para a coleta do ponto final começando no POD 1. A remoção do eletrodo ocorrerá no 14º dia pós-operatório (+/- 3 dias) pelos profissionais de saúde. Este procedimento envolve simplesmente remover o curativo oclusivo e puxar suavemente o eletrodo. Para resistência durante a retirada do eletrodo, lidocaína 1-2% (1-10 mL) pode ser infiltrada ao redor do eletrodo para relaxar o músculo perieletrodo. Após a conclusão do estudo, os resultados serão enviados eletronicamente ou pelo Serviço Postal dos Estados Unidos a todos os participantes inscritos por escrito usando linguagem não técnica.

Medições de resultados (pontos finais). Selecionamos medidas de resultado que estabeleceram confiabilidade e validade, com mínima discordância entre avaliadores, e são recomendadas para ensaios clínicos relacionados à dor pela Organização Mundial da Saúde e pela Iniciativa de Métodos, Medição e Avaliação da Dor em Ensaios Clínicos (IMMPACT). declaração de consenso. É importante ressaltar que quase todas as medidas de resultados são elementos de dados comuns do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS). Os pontos finais serão avaliados nos dias pós-operatórios 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 e 18, bem como nos meses 1, 4 e 12.

História demográfica e médica. Os indivíduos terão dados demográficos e antropomórficos coletados, incluindo idade, sexo, altura, peso, nível educacional, situação profissional, estado civil e serviço militar dos EUA (por exemplo, nenhum, dispensado, ativo). Além disso, o histórico médico será coletado. Uma vez que o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) pode estar associado à gravidade da dor, inicialmente aplicaremos o PTSD Checklist (PCL-C), uma medida de autorrelato de 20 itens que reflete os sintomas de TEPT validado em militares, veteranos, e populações civis.

No pós-operatório, os desfechos cirúrgicos serão registrados, como duração da cirurgia, duração do torniquete (se aplicável), administração de analgésicos, anestésicos administrados e quaisquer agentes sedativos fornecidos. Além disso, os participantes terão pontos finais medidos, incluindo uma pontuação de dor no local da cirurgia usando a Escala de Avaliação Numérica (NRS, 0-10).

Coleção de dados. Muitos dos dados cirúrgicos do dia da cirurgia serão extraídos de registros eletrônicos de saúde para alavancar a coleta de dados que ocorre na prestação de cuidados de saúde, em vez de exigir coleta de dados de pesquisa independente. Os dados demográficos, cirúrgicos e de administração percutânea do PNS serão carregados de cada centro de inscrição via Internet para um servidor central criptografado, protegido por senha e seguro (RedCap, Departamento de Pesquisa de Resultados, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Todas as coletas de dados após o dia da inscrição (dia 0 do pós-operatório) - independentemente do centro de inscrição - serão coletadas por telefone na University of California San Diego. A equipe mascarada para designação de grupo de tratamento realizará todas as avaliações.

Plano Estatístico e Análise de Dados. Grupos randomizados serão comparados quanto ao equilíbrio nas características basais usando estatísticas descritivas e a diferença padronizada (ou seja, diferença em médias ou proporções dividida pelo desvio padrão agrupado). Diferenças padronizadas absolutas maiores que 0,10 serão consideradas desbalanceadas e as variáveis ​​correspondentes consideradas para ajuste em todas as análises. As análises primárias serão modificadas com intenção de tratar, de modo que todos os pacientes randomizados que recebam pelo menos parte da intervenção do estudo sejam incluídos nas análises. Todos os pacientes serão analisados ​​no grupo para o qual foram randomizados.

Objetivo primário. Para o Objetivo Específico 1, estimaremos o efeito do tratamento de PNS versus cuidados usuais e habituais na dor e no consumo de opioides usando uma estrutura de teste de hipótese conjunta. Especificamente, concluiremos que a PNS é mais eficaz do que a analgesia usual e habitual se for superior em pelo menos um dos escores de dor ou consumo de opioides e não pior, ou seja, não inferior em ambos.

Teste de não inferioridade. Primeiro, testaremos a não inferioridade do PNS em relação aos cuidados usuais em cada um dos dois resultados usando testes unilaterais. Os deltas de não inferioridade serão de 1 ponto (pior) no escore de dor e 20% maior no consumo de opioides. A não inferioridade será avaliada no nível de significância geral (unilateral) de 0,025, sem nenhum ajuste no critério de significância para testar dois resultados, uma vez que a não inferioridade é necessária em ambos os resultados - ou seja, um teste de interseção-união. Um delta de não inferioridade de 1 ponto no escore de dor é apropriado para comparações entre grupos, porque é cerca de metade da diferença que seria considerada clinicamente relevante para alterações intrasujeito: a análise da curva característica operacional do receptor demonstrou que alterações desde a linha de base de pelo menos 1,7 ao longo de um NRS de 10 pontos identificou com precisão os pacientes que classificaram as melhorias como "muito melhores" ou mais, em comparação com aqueles que não perceberam nenhuma mudança ou piora após as intervenções analgésicas.

Avaliaremos a não inferioridade no escore de dor usando um teste t de 1 cauda que incorpora o delta de não inferioridade de 1 ponto. O efeito do tratamento estimado para o escore de dor será derivado de um modelo linear de efeitos mistos com o resultado do escore "médio" de dor do paciente para cada dia (1,2,3,4,7), com efeitos fixos para intervenção (PNS vs usual cuidados), tempo (dias 1 a 7) e pontuação média de dor na linha de base, e assumindo uma estrutura de correlação autorregressiva (AR(1)) entre as medições no mesmo paciente ao longo do tempo. Em seguida, testaremos a não inferioridade com um teste t de 1 cauda em que o numerador é o efeito do tratamento estimado do modelo menos o delta de não inferioridade (1) e o denominador é o erro padrão do efeito do tratamento estimado. Este método produzirá resultados semelhantes à comparação de grupos na média do paciente durante esses sete dias, mas é mais flexível, pois permite a falta de dados e também responde diretamente pela correlação dentro do paciente. O modelo permite ainda avaliar a interação tratamento-por-tempo, mas isso será apenas de interesse clínico secundário. Como uma análise de sensibilidade, relaxaremos a suposição de normalidade e avaliaremos o efeito do tratamento (mais teste para não inferioridade) no escore de dor ao longo do tempo usando um modelo de regressão quantil de efeitos mistos 1 no qual consideramos o paciente como um efeito aleatório, relatamos o efeito do tratamento como o diferença nas pontuações medianas de dor e usar o mesmo delta de não inferioridade de 1.

O consumo cumulativo de opioides normalmente não é distribuído normalmente e geralmente se aproxima de uma distribuição log-normal, como no teste piloto. Portanto, planejamos avaliar o efeito do tratamento de PNS versus cuidado usual no consumo cumulativo transformado em log até o POD 7 usando um modelo de regressão linear no qual ajustamos para quaisquer variáveis ​​de linha de base desequilibradas. O efeito do tratamento estimado (ou seja, diferença entre os grupos) será então usado em um teste de não inferioridade com hipóteses nulas e alternativas como: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1,2) = 0,263 versus HA: µ1 - µ2 < log(1,2) = 0,263, onde µ1 e µ2 são as médias de consumo de opioides transformado em log para PNS e cuidados habituais, respectivamente, e µ1 - µ2 é estimado pelo coeficiente (ou seja, beta) para PNS versus cuidados habituais no modelo de regressão. O efeito do tratamento estimado no modelo também será uma estimativa da proporção de médias geométricas para os dois grupos, assumindo que os dados de cada grupo são log-normais com coeficiente de variação semelhante entre os grupos.

Teste de Superioridade. Se a não inferioridade for encontrada tanto na dor quanto no consumo de opioides, testaremos a superioridade em cada resultado usando testes unilaterais na mesma direção. Para o teste de superioridade, uma vez que a superioridade em qualquer um dos resultados seria suficiente para rejeitar a hipótese nula conjunta (ou seja, um teste de interseção de união), controlaremos o erro tipo I em 0,025 nos 2 resultados usando uma correção de Bonferroni e usando 0,025/ 2=0,0125 como critério de significância.

Resultados Secundários. Usaremos um modelo linear de efeitos mistos para avaliar o efeito do tratamento ao longo do tempo para resultados adicionais medidos nos dias POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), como na análise primária, incluindo pior dor e a Defesa e Escala de classificação de dor de veteranos; da mesma forma, avaliaremos o efeito do tratamento no escore total de gravidade e no escore total de interferência nos dias 3 e 7. Como análises de sensibilidade, também usaremos um modelo de regressão ordinal generalizado para cada um desses resultados. Para os resultados analisados ​​em um único ponto de tempo (dias 11, 18; meses 1, 4, 12), usaremos o teste t de 2 amostras ou o teste de Wilcoxon rank sum para físico e funcionamento conforme medido pelo Inventário Breve de Dor (Hipótese 3) , análises do qui-quadrado e teste t do teste de soma de classificação de Wilcoxon para incidência e intensidade de dor crônica, respectivamente (hipótese 4), e teste de soma de classificação de Wilcoxon para medida de qualidade de vida pelo Instrumento de Qualidade de Vida-BREF da Organização Mundial da Saúde. Modelos de regressão análogos seriam usados, conforme necessário, para ajustar o desequilíbrio da linha de base.

Controle de erro Tipo I em todo o estudo. Usaremos um procedimento de gatekeeping paralelo para controlar o erro tipo I em todo o estudo em 0,05. Para este procedimento priorizamos a priori os resultados do estudo em 10 conjuntos ordenados, como segue:

Definir o tempo de medição do(s) resultado(s) ^

1. Desfechos primários POD 1-7 [dor média, consumo de opioides]
2. Pior pontuação de dor POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. Subescala de interferência BPI POD3, POD7
4. Pior dor POD 1-11 DVPRS "Dor média"
5. Pior dor Meses 4 e 12
6. Pior dor POD 18 DVPRS "Dor média"
7. Pior dor Mês 1 DVPRS "Dor média"
8. Pior dor Mês 4 DVPRS "Dor média"

9. Subescala de interferência de BPI Meses 1, 4 e 12 WHO-DAS "

   • Medidas de resultado adicionais e pontos de tempo, como níveis mínimos e atuais de dor (do BPI) serão considerados exploratórios e não comparados estatisticamente ^ em todo, POD 1 refere-se ao POD 0 após SRPA até POD1

A análise prosseguirá nessa ordem e o teste prosseguirá através de cada "portão" para o próximo conjunto se e somente se pelo menos um resultado no conjunto atual atingir significância. O nível de significância para cada conjunto será de 0,025 [para cada direção de interesse; resultados primários sendo 1 lado e todos os outros 2 lados] vezes uma penalidade cumulativa para resultados não significativos em conjuntos anteriores (ou seja, um "fator de ganho de rejeição" igual ao produto cumulativo da proporção de testes significativos nos conjuntos anteriores) . Dentro de um conjunto, um procedimento de comparação múltipla (correção de Bonferroni ou Holm-Bonferroni) será usado conforme apropriado para controlar o erro tipo I no nível apropriado.

Avaliação da heterogeneidade do efeito do tratamento. Há pouca experiência anterior relevante com a intervenção do estudo na população de pacientes da investigação proposta, portanto, não se sabe se algum dos sexos interagiria com o efeito do tratamento. Portanto, de acordo com as recomendações para seres humanos, avaliaremos o efeito do tratamento de PNS nos resultados primários de interesse (pontuação de dor, consumo de opioides) dentro dos níveis de sexo e avaliaremos a interação. Além disso, avaliaremos a heterogeneidade do efeito do tratamento nas localizações anatômicas nos vários locais de inserção de eletrodos, nos tipos de procedimentos cirúrgicos e nos níveis de outras características de linha de base listadas abaixo. Avaliaremos a interação tratamento por covariável no modelo estatístico apropriado (ou seja, o modelo usado nas análises primárias). Iremos relatar o efeito do tratamento dentro dos níveis de cada fator, seja ou não uma interação significativa (P

Avaliaremos a heterogeneidade do efeito do tratamento entre os níveis das seguintes variáveis:

• sexo (masculino, feminino)
• militares (BAMC, WAMC, WRNMMC e NMCSD) vs. civis (Cedars e UCSD)
• NRS médio basal (< 4, ≥ 4)
• DVPRS basal (< 5, ≥ 5)
• escala de interferência da linha de base do BPI < 20, ≥ 20)
• duração da cirurgia (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivacaína vs. ropivacaína (para o bloqueio inicial do nervo periférico)
• bloqueio do nervo safeno (versus não) para cirurgias de membros inferiores
• local cirúrgico (ombro, pé, tornozelo)
• procedimento cirúrgico (reparo do manguito rotador, hálux valgo, artrodese do tornozelo, artroplastia do tornozelo)
• para eletrodos do plexo braquial: posicionamento do eletrodo (posterior às raízes, tronco superior, tronco médio, outro)
• para derivações ciáticas: posicionamento das derivações (medial, lateral)
• para derivações ciáticas: posicionamento das derivações (anterior, posterior)

Dados ausentes. Embora com base nos resultados do nosso estudo piloto (UG3), muito poucos dados de resultados ausentes sejam esperados, quaisquer dados ausentes serão resumidos em geral e por grupo randomizado, juntamente com a etiologia conhecida/presumível da ausência. Se os dados ausentes para uma análise parecerem ausentes aleatoriamente para um resultado que foi projetado para ser medido apenas uma vez para um paciente, atribuiremos valores usando imputação múltipla (usando 5 conjuntos de dados imputados e agregando resultados entre eles) em que todos outros dados de linha de base e resultados disponíveis serão usados ​​para prever o(s) ponto(s) de dados ausente(s). Para resultados longitudinais, como o escore de dor do resultado primário, se os dados parecem estar ausentes aleatoriamente e com frequência comparável entre os grupos, e todos os pacientes têm pelo menos alguns dados não ausentes, ignoraremos os dados ausentes para a análise primária. Se houvesse uma quantidade não trivial de dados ausentes (por exemplo, > 10% ausentes) para um resultado específico e os dados não parecessem estar ausentes aleatoriamente, consideraríamos a implementação de uma abordagem de modelo de mistura de padrões na qual os grupos randomizados são comparados no resultado dentro dos subgrupos definidos pelo padrão de dados ausentes, por exemplo, com resultados então agregados entre os padrões.

Análises provisórias para eficácia e futilidade. Uma diferença substancial em relação à fase de planejamento é que, no estudo completo, conduziremos análises intermediárias para avaliar a eficácia e a futilidade a cada 25% da inscrição máxima planejada. Usaremos um design sequencial de grupo com função de gasto gama8 e parâmetros gama de -4 (bastante conservador) para eficácia e -2 (moderadamente conservador) para futilidade. Supondo que as hipóteses alternativas fossem verdadeiras, a probabilidade de cruzar um limite para eficácia (principalmente) ou futilidade da primeira à quarta olhada seria 0,07, 0,36, 0,75 e 1,0, respectivamente.

Tamanho da amostra Justificativas e Considerações. Os parâmetros de tamanho da amostra para a fase de implementação foram informados a partir de nossas estimativas na fase de planejamento, que incluiu N=31 pacientes com estimulação e N=34 placebo. Para este estudo completo, escolhemos um tamanho de amostra que manterá um poder geral de 90% no nível de significância de 0,025 (desde os testes unilaterais) para reivindicar a intervenção mais eficaz do que o controle sobre os requisitos de opioides pós-operatórios e a dor medida pelo escore de dor NRS em nossa estrutura de teste de hipótese conjunta. Planejamos que o estudo tenha 90% de poder para detectar superioridade em qualquer resultado e pelo menos não inferioridade em ambos. O poder para o teste de hipótese conjunta será conduzido por testes de superioridade, uma vez que a superioridade é necessária para pelo menos 1 dos 2 resultados.

Consumo de opioides. Para o consumo cumulativo de opioides até o POD 7, os dados do nosso estudo piloto tiveram um coeficiente de variação (CV) de 136% (média (DP) de 17,9 ± 24,3 mg) para os pacientes com estimulação, 109% (média (DP) de 17,9 ± 24,3 mg ) para pacientes com placebo e 142% (média (DP) de 48 ± 68) no geral. A razão das médias geométricas (97,5% CI) no estudo piloto foi de 0,20 (0,07, 0,57), para uma redução relativa observada de 80%, com intervalo de confiança de até 43% de redução.

Para a fase de implementação, assumimos conservadoramente um coeficiente de variação de 150% para cada grupo no consumo de opioides ao longo de 7 dias e planejamos uma redução relativa de pelo menos 40%. Com essas suposições, precisaremos de um total de N = 228 pacientes para ter 90% de poder para detectar uma redução relativa de 40% ou mais (ou seja, razão de médias geométricas de 0,60 ou mais forte) no consumo médio de opioides no geral 0,025 1- nível de significância com cauda (0,0125 para cada um dos dois testes de 1 cauda para superioridade). Usamos testes unilaterais aqui porque, na análise, testaremos apenas a superioridade após a não inferioridade da estimulação em relação ao placebo ter sido encontrada. Após o ajuste para análises intermediárias, o tamanho total máximo da amostra necessário é de 250 (125 por grupo).

Com um tamanho de amostra de 250 no total, teríamos ainda 90% de poder para detectar a não inferioridade no consumo de opioides usando um delta de não inferioridade de 1,2 para a razão de médias geométricas após assumir um coeficiente de variação de 150% e uma verdadeira razão de médias de 0,75 ou mais. Para um cenário com médias iguais (razão de 1,0), teríamos apenas cerca de 25% de poder para detectar a não inferioridade.

Pontuação de dor. Em nosso estudo piloto, observamos uma redução na média (97,5% CI) do escore médio de dor de -1,7 (-2,5, -0,85) em Estimulação versus Placebo no modelo linear de efeitos mistos no POD 1-7. Também observamos um desvio padrão dentro do grupo do escore de dor variando de 1,1 a 2,6 no POD 1-7, e valores de 1,1 para Estimulação e 1,7 para Placebo para a média do paciente nesses dias. Finalmente, observamos uma correlação intraclasse de 0,47 para o escore de dor no modelo linear de efeitos mistos no POD 1-7. Usamos essas estimativas abaixo para avaliar o poder e o tamanho da amostra para a pontuação média de dor na fase de implementação.

Uma diferença entre os grupos de 1,0 no escore médio de dor é a menor que seria considerada clinicamente importante. Com um tamanho de amostra total máximo de 250, teremos 95% de poder no nível de significância geral de 0,025 unicaudal (0,0125 para cada um dos dois testes unilaterais de superioridade) para detectar uma diferença de 1,0 ou mais entre Estimulação e Placebo em escore médio de dor assumindo conservadoramente um DP de 2,5 para escore de dor a cada dia (1, 2, 3, 4, 7) e ICC de 0,50.

Poder para análises de subgrupos. A principal diferença em relação à fase de planejamento/piloto é que neste ensaio completo teremos dados suficientes para conduzir as análises de subgrupo e também teremos poder para detectar efeitos de tratamento menores. Por exemplo, com um total de 250 pacientes, teríamos cerca de 90% de poder para detectar uma proporção de médias geométricas de 0,50 ou mais forte (menor do que o observado no estudo piloto) em subgrupos de tamanho N=125.

O nível de significância geral será de 0,025 para o objetivo primário ao avaliar a não inferioridade e superioridade em testes unilaterais e 0,05 ao avaliar a superioridade em resultados secundários em ambas as direções. O software estatístico SAS (Cary, NC) será usado para todas as análises e o East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) para monitoramento intermediário e cálculos de tamanho de amostra.