Чрескожная стимуляция периферических нервов под ультразвуковым контролем: практическое клиническое испытание, финансируемое Министерством обороны

Это многоцентровое, рандомизированное, четырехмаскированное, плацебо-контролируемое, практическое клиническое исследование с параллельными группами для определения влияния чрескожной ПНС на послеоперационную анальгезию и потребность в опиоидах, а также на физическое и эмоциональное функционирование, развитие хронической боли и постоянное качество жизни. Основной конкретной целью исследования является определение влияния чрескожной ПНС на послеоперационную потребность в опиоидах и анальгезию после амбулаторной операции с умеренной и сильной болью (при обычных условиях, в которых будет применяться ПНС, что делает это исследование «прагматическим»). ). Вторичные конкретные цели — определить влияние чрескожной ПНС на физическое и эмоциональное функционирование, хроническую боль и качество жизни после амбулаторных хирургических вмешательств с умеренными и сильными болями.

Будут записаны/измерены антропоморфные и демографические характеристики, а также исходные конечные точки. Хирургические процедуры будут включать восстановление вращательной манжеты плеча, артродез голеностопного сустава, эндопротезирование голеностопного сустава и коррекцию вальгусной деформации («бунионэктомия»).

Имплантация свинца. Перед операцией участникам вводят чрескожный электрод (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Кливленд, Огайо), который нацеливается на плечевое сплетение (плечо) или седалищный нерв (стопа/лодыжка) под ультразвуковым контролем. Пациенты будут располагаться либо на спине (плечевое сплетение), либо на животе (ишиас), и им будет подготовлено место отведения с помощью раствора хлоргексидина глюконата/изопропилового спирта и стерильных салфеток. Для имплантации свинца будет использоваться ультразвуковой датчик и линейный или изогнутый матричный преобразователь в стерильном рукаве.

Стимулирующий зонд будет вставлен в «рукав» интродьюсера, а затем проведен через лидокаиновую кожную волдырь примерно на 2 см от эпиневрия целевого нерва. Зонд будет подключен к внешнему генератору импульсов или «стимулятору» (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Кливленд, Огайо) с поверхностным обратным электродом, размещенным на ипсилатеральной конечности. Электрический ток будет подаваться с частотой 100 Гц с интенсивностью, медленно увеличивающейся от нуля. Настройка интенсивности генератора импульсов находится в диапазоне от 0 (нет тока) до 100 (максимум), что указывает на комбинацию амплитуды (0–30 мА) и длительности импульса (10–133 мкс). Оптимальные сенсорные изменения будут нацелены на хирургическую область; и, если сенсорные изменения происходят в другом месте или индуцируются мышечные сокращения, стимулятор выключается, а затем зонд/интродьюсер продвигается или отводится и снова продвигается по несколько иной траектории.

Этот процесс будет повторяться до тех пор, пока сенсорные изменения (часто описываемые как «приятный массаж») не будут восприниматься в хирургической области. Ток уменьшится до нуля, а стимулирующий зонд будет извлечен из вводной втулки, оставив последнюю на месте. Через гильзу вводится вводящая игла, предварительно нагруженная электродом. Затем вводимая комбинация игла-гильза будет извлечена, что приведет к развертыванию электрода.

Электрод снова будет подключен к стимулятору, чтобы убедиться, что электрод не сместился во время развертывания (если это так, будет вставлен новый электрод). Клей для закрытия раны (2-октил-2-цианоакрилат) наносится на точку выхода, соединительный блок прикрепляется к электроду примерно в 2 см от точки входа в кожу, излишки электрода удаляются стерильными ножницами, а место входа электрода закрывается. со стерильной повязкой. Электрод будет подключен к стимулятору в последний раз, и настройки будут записаны. Стимулятор будет удален, а электрод останется на месте.

Непосредственно перед операцией участники получат однократную инъекцию межлестничного (плечо) или подколенно-седалищного нерва (стопа/лодыжка) под контролем УЗИ 20 мл ропивакаина 0,5% или бупивакаина 0,5% (с адреналином). Для хирургической анестезии участники получат общий наркоз с внутривенным введением пропофола или вдыханием летучих анестетиков с закисью азота и кислородом. Внутривенно фентанил, гидроморфон и/или морфин будут вводиться интраоперационно, по мере необходимости.

Назначение лечебной группы. После подтверждения успешной имплантации свинца участники будут случайным образом распределены для одного из двух возможных видов лечения: получение либо электрического тока (экспериментальная группа), либо его отсутствие (фиктивная/контрольная группа). Рандомизация будет стратифицирована по учреждению и анатомическому расположению электродов в соотношении 1:1 и по случайно выбранным размерам блоков с использованием списков, созданных компьютером группой информатики отдела исследований исходов в клинике Кливленда. Назначение группы лечения будет передано в регистрирующие центры через ту же безопасную веб-систему, которая используется для сбора и сопоставления всех результатов после вмешательства (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Кливленд, Огайо). Генераторы импульсов (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Кливленд, Огайо) можно запрограммировать либо (1) на прохождение электрического тока; или (2) не пропускать электрический ток. Важно отметить, что эти 2 режима (активный и фиктивный) неразличимы по внешнему виду, и поэтому исследователи, участники и весь клинический персонал будут замаскированы для назначения в группу лечения, за единственным исключением будет лицо без маски, которое запрограммировало стимулятор и не участвовало в эксперименте. последующие оценки пациента. Персонал без маски, который запрограммировал генератор импульсов, предоставит запрограммированное устройство в выключенном положении человеку, взаимодействующему с субъектом.

Интраоперационный курс. Первичной хирургической анестезией будет общий наркоз, спинальная анестезия или исключительно предоперационная однократная инъекционная блокада (блокады) периферических нервов. Анестетики, которые также являются анальгетиками, такие как кетамин, не будут использоваться: единственным разрешенным анальгетиком будет внутривенный фентанил, который, как ожидается, будет минимальным, поскольку всем субъектам будет проведена однократная блокада периферических нервов непосредственно перед операцией.

Послеоперационный курс. В послеоперационной палате стимуляторы подключаются к электродам и активируются. Требования к фармакологическим анальгетикам в операционных и послеоперационных палатах будут зарегистрированы. Субъекты будут проинформированы о том, что во время послеоперационного активного лечения электрическим током пациенты не всегда испытывают ощущения, которые они испытывали во время предоперационной установки электрода, и как только правильное размещение подтверждено комфортными ощущениями, терапевтические уровни стимуляции могут быть доставлены подпороговыми (ниже интенсивности, необходимой для ощущение и все еще обеспечивают облегчение, которое является фактическим/точным). Этот протокол обеспечит рандомизированное, двойное/четырехкратное маскирование, фиктивное/плацебо-контролируемое исследование. Разоблачение не произойдет до тех пор, пока не будут завершены статистический анализ и подготовка рукописи (так называемая «четырехкратная маска»).

Перед выпиской субъектам и лицам, осуществляющим за ними уход, будут предоставлены устные и письменные инструкции, шкала DVPRS (шкала боли от 0 до 10), а также номера телефона и пейджера местного исследователя, доступные в любое время в течение первых двух недель лечения. Субъекты будут выписаны домой с выводами на месте. Субъекты также будут выписаны с рецептом на пероральный опиоид с немедленным высвобождением, предпочтительно оксикодон в таблетках по 5 мг, принимаемый при прорывной боли.

Мы попытаемся связаться с испытуемыми вечером POD 0, чтобы ознакомиться с инструкциями по стимуляторам, хотя это не всегда возможно из-за логистических причин, таких как поздняя выписка из послеоперационной палаты. С субъектами свяжутся по телефону для сбора конечной точки, начиная с POD 1. Медицинские работники удалят отведение на 14-й послеоперационный день (+/- 3 дня). Эта процедура включает в себя простое снятие окклюзионной повязки и осторожное вытягивание электрода. При сопротивлении во время извлечения электрода 1-2% лидокаин (1-10 мл) можно инфильтрировать вокруг электрода, чтобы расслабить мышцу вокруг электрода. После завершения исследования результаты будут отправлены по электронной почте или почтовой службой США всем зарегистрированным субъектам в письменной форме с использованием нетехнического языка.

Измерения результатов (конечные точки). Мы выбрали показатели исходов, которые доказали свою надежность и валидность с минимальным расхождением между экспертами и рекомендованы для клинических испытаний, связанных с болью, Всемирной организацией здравоохранения и Инициативой по методам, измерению и оценке боли в клинических испытаниях (IMMPACT). Заявление о согласии. Важно отметить, что почти все показатели результатов являются общими элементами данных Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). Конечные точки будут оцениваться в послеоперационные дни 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 и 18, а также через 1, 4 и 12 месяцев.

Демографическая и медицинская история. У субъектов будут собраны демографические и антропоморфные данные, включая возраст, пол, рост, вес, уровень образования, статус занятости, семейное положение и военную службу в США (например, нет, демобилизован, действующий). Кроме того, будет собрана история болезни. Поскольку посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) может быть связано с интенсивностью боли, на исходном уровне мы будем применять Контрольный список ПТСР (PCL-C), 20 пунктов самооценки, отражающих симптомы посттравматического стресса, подтвержденные у военных, ветеранов, и гражданское население.

В послеоперационном периоде будут регистрироваться хирургические конечные точки, такие как продолжительность операции, продолжительность жгута (если применимо), введение анальгетиков, введение анестетика и любые предоставленные седативные средства. Кроме того, у субъектов будут измеряться базовые конечные точки, включая оценку боли в месте хирургического вмешательства с использованием числовой рейтинговой шкалы (NRS, 0-10).

Сбор информации. Большая часть хирургических данных со дня операции будет извлекаться из электронных медицинских карт, чтобы использовать сбор данных, который происходит при оказании медицинской помощи, а не требовать независимого сбора данных исследований. Демографические, хирургические данные и данные о чрескожном введении PNS будут загружены из каждого регистрационного центра через Интернет на безопасный, защищенный паролем, зашифрованный центральный сервер (RedCap, Департамент исследований результатов, Кливлендская клиника, Кливленд, Огайо). Сбор всех данных после дня регистрации (послеоперационный день 0) — независимо от центра регистрации — будет осуществляться по телефону из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Персонал, замаскированный под назначение группы лечения, будет проводить все оценки.

Статистический план и анализ данных. Рандомизированные группы будут сравниваться на предмет баланса базовых характеристик с использованием описательной статистики и стандартизированной разницы (т. е. разницы в средних значениях или долях, разделенной на объединенное стандартное отклонение). Абсолютные стандартизированные различия, превышающие 0,10, будут считаться несбалансированными, и соответствующие переменные будут учитываться для корректировки во всех анализах. Первичные анализы будут изменены в зависимости от намерения лечиться таким образом, что в анализы будут включены все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы часть изучаемого вмешательства. Все пациенты будут проанализированы в той группе, в которую они были рандомизированы.

Основная цель. Для Конкретной цели 1 мы оценим влияние лечения ПНС по сравнению с обычной и общепринятой помощью на боль и потребление опиоидов, используя совместную систему проверки гипотез. В частности, мы придем к выводу, что ПНС более эффективна, чем обычная и общепринятая анальгезия, если будет обнаружено, что она превосходит хотя бы по одному показателю боли или потреблению опиоидов и не хуже, т. е. не уступает, по обоим.

Тестирование на неполноценность. Сначала мы проверим не меньшую эффективность ПНС по сравнению с обычным уходом по каждому из двух исходов, используя односторонний тест. Дельты не меньшей эффективности будут на 1 балл (хуже) по шкале оценки боли и на 20% выше по потреблению опиоидов. Не меньшей эффективности будет оцениваться на общем (одностороннем) уровне значимости 0,025 без корректировки критерия значимости для тестирования двух результатов, поскольку не меньшей эффективности требуется для обоих результатов, т. е. критерий пересечения-объединения. Дельта не меньшей эффективности в 1 балл по шкале оценки боли подходит для межгрупповых сравнений, потому что это примерно половина разницы, которую можно было бы считать клинически значимой для внутрисубъектных изменений: анализ кривой рабочих характеристик приемника показал, что изменения по сравнению с исходным уровнем составляют не менее 1,7. по 10-балльной шкале NRS точно идентифицировали пациентов, которые оценили улучшение как «значительное улучшение» или более, по сравнению с теми, кто не заметил никаких изменений или ухудшения после обезболивающих вмешательств.

Мы будем оценивать не меньшей эффективности по шкале боли, используя односторонний t-критерий, который включает дельту не меньшей эффективности в 1 балл. Предполагаемый эффект лечения для оценки боли будет получен из линейной модели смешанных эффектов с результатом «средней» оценки боли пациента за каждый день (1, 2, 3, 4, 7) с фиксированными эффектами для вмешательства (PNS против обычного). уход), время (с 1 по 7 дни) и исходный средний балл боли, а также допущение авторегрессионной (AR(1)) структуры корреляции между измерениями одного и того же пациента с течением времени. Затем мы проверим не меньшей эффективности с помощью одностороннего t-критерия, в котором числитель представляет собой предполагаемый эффект лечения по модели за вычетом дельты не меньшей эффективности (1), а знаменатель представляет собой стандартную ошибку предполагаемого эффекта лечения. Этот метод даст результаты, аналогичные сравнению групп по среднему значению пациента за эти семь дней, но является более гибким, поскольку допускает отсутствующие данные, а также напрямую учитывает корреляцию внутри пациента. Кроме того, модель позволяет оценить взаимодействие лечения по времени, но это будет иметь лишь второстепенный клинический интерес. В качестве анализа чувствительности мы ослабим предположение о нормальности и оценим эффект лечения (плюс тест на не меньшей эффективности) на оценку боли с течением времени, используя модель квантильной регрессии со смешанными эффектами 1, в которой мы рассматриваем пациента как случайный эффект, сообщаем эффект лечения как разница в медианных показателях боли и используйте ту же самую дельту не меньшей эффективности, равную 1.

Кумулятивное потребление опиоидов обычно не имеет нормального распределения и обычно приближается к логарифмически нормальному распределению, как в пилотном испытании. Поэтому мы планируем оценить влияние лечения PNS по сравнению с обычным уходом на логарифмически преобразованное кумулятивное потребление через POD 7 с использованием модели линейной регрессии, в которой мы делаем поправку на любые несбалансированные исходные переменные. Оцененный эффект лечения (т. е. разница между группами) затем будет использоваться в тесте не меньшей эффективности с нулевой и альтернативной гипотезами, как: 0,263, где µ1 и µ2 — это средние логарифмически преобразованные значения потребления опиоидов для ПНС и обычной помощи, соответственно, а µ1 - µ2 оценивается коэффициентом (т. е. бета) для ПНС по сравнению с обычной помощью в регрессионной модели. Предполагаемый эффект лечения в модели также будет оценкой отношения средних геометрических для двух групп, если предположить, что данные для каждой группы являются логарифмически нормальными с одинаковым коэффициентом вариации между группами.

Тестирование на превосходство. Если не меньшей эффективности будет обнаружено как при боли, так и при потреблении опиоидов, мы проверим превосходство по каждому результату, используя односторонние тесты в том же направлении. Для проверки превосходства, поскольку превосходства по любому результату было бы достаточно, чтобы отвергнуть совместную нулевую гипотезу (т. е. тест объединения-пересечения), мы будем контролировать ошибку типа I на уровне 0,025 для двух результатов, используя поправку Бонферрони и используя 0,025/. 2=0,0125 как критерий значимости.

Вторичные результаты. Мы будем использовать линейную модель смешанных эффектов для оценки эффекта лечения с течением времени для дополнительных результатов, измеренных в дни POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), как и в первичном анализе, включая сильную боль и защиту и Шкала оценки боли ветеранов; аналогичным образом мы будем оценивать влияние лечения на общий балл тяжести и общий балл интерференции на 3-й и 7-й дни. В качестве анализа чувствительности мы также будем использовать модель обобщенной порядковой регрессии для каждого из этих результатов. Для результатов, проанализированных в один момент времени (11, 18 дни; 1, 4, 12 месяцы), мы будем использовать 2-выборочный t-критерий или критерий суммы рангов Уилкоксона для физических и функциональных показателей, измеренных с помощью Краткой инвентаризации боли (гипотеза 3). , анализ хи-квадрат и t-критерий критерия суммы рангов Уилкоксона для частоты и интенсивности хронической боли, соответственно (гипотеза 4), и критерия суммы рангов Уилкоксона для измерения качества жизни с помощью инструмента Всемирной организации здравоохранения Quality of Life-BREF. Аналогичные регрессионные модели будут использоваться по мере необходимости для корректировки базового дисбаланса.

Контроль ошибок типа I в рамках всего исследования. Мы будем использовать параллельную процедуру гейткипинга, чтобы контролировать ошибку типа I в масштабе всего исследования на уровне 0,05. Для этой процедуры мы априори распределяем результаты исследования по 10 упорядоченным наборам следующим образом:

Установить время измерения результатов ^

1. Первичные исходы POD 1–7 [Средняя боль, потребление опиоидов]
2. Наихудшая оценка боли POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. Подшкала интерференции BPI POD3, POD7
4. Сильнейшая боль ПОД 1-11 ДВПРС "Средняя боль"
5. Сильнейшая боль 4 и 12 месяцев
6. Сильнейшая боль ПОД 18 ДВПРС "Средняя боль"
7. Сильная боль Месяц 1 ДВПРС "Средняя боль"
8. Сильная боль Месяц 4 ДВПРС "Средняя боль"

9. Подшкала интерференции BPI Месяцы 1, 4 и 12 WHO-DAS "

   • Дополнительные показатели результатов и временные точки, такие как наименьший и текущий уровни боли (из BPI), будут считаться исследовательскими и не будут сравниваться статистически ^ повсюду, POD 1 относится к POD 0 после PACU до POD1.

Анализ будет продолжаться в этом порядке, а тестирование будет проходить через каждые «ворота» к следующему набору тогда и только тогда, когда хотя бы один результат в текущем наборе достигнет значимости. Уровень значимости для каждого набора составит 0,025 [для каждого направления интереса; первичные исходы являются односторонними, а все остальные двусторонними], умноженные на кумулятивный штраф за незначимые результаты в предыдущих наборах (т. е. «коэффициент выигрыша при отклонении», равный кумулятивному произведению доли значимых тестов в предыдущих наборах) . В наборе будет использоваться процедура множественного сравнения (коррекция Бонферрони или Холма-Бонферрони) для контроля ошибки типа I на соответствующем уровне.

Оценка гетерогенности эффекта лечения. Существует мало соответствующего предшествующего опыта с исследовательским вмешательством в популяции пациентов предлагаемого исследования, поэтому неизвестно, будет ли какой-либо пол взаимодействовать с лечебным эффектом. Таким образом, в соответствии с рекомендациями для субъектов-людей, мы оценим влияние лечения ПНС на интересующие основные исходы (оценка боли, потребление опиоидов) в зависимости от уровня пола и оценим взаимодействие. Кроме того, мы оценим гетерогенность эффекта лечения в пределах анатомических зон, в различных местах введения электродов, в зависимости от типов хирургических процедур и уровней других исходных характеристик, как указано ниже. Мы оценим взаимодействие лечения и ковариации в соответствующей статистической модели (т. е. в модели, используемой в первичном анализе). Мы будем сообщать об эффекте лечения в пределах уровней каждого фактора, независимо от того, было ли значимое взаимодействие (P

Мы будем оценивать гетерогенность эффекта лечения по уровням следующих переменных:

• пол (мужской, женский)
• военные (BAMC, WAMC, WRNMMC и NMCSD) против гражданских (Cedars и UCSD)
• исходное среднее NRS (< 4, ≥ 4)
• исходный уровень DVPRS (< 5, ≥ 5)
• базовая интерференционная шкала BPI < 20, ≥ 20)
• продолжительность операции (< 90 мин, ≥ 90 мин)
• бупивакаин по сравнению с ропивакаином (для начальной блокады периферических нервов)
• блокада подкожного нерва (в отличие от блокады) при операциях на нижних конечностях
• область хирургического вмешательства (плечо, стопа, голеностопный сустав)
• хирургическое вмешательство (восстановление ротаторной манжеты плеча, вальгусная деформация большого пальца стопы, артродез голеностопного сустава, эндопротезирование голеностопного сустава)
• для отведений плечевого сплетения: расположение отведений (позади корешков, верхний ствол, средний ствол, другое)
• для седалищных отведений: расположение электродов (медиальное, латеральное)
• для седалищных отведений: расположение отведений (переднее, заднее)

Потерянная информация. Хотя на основе результатов нашего пилотного исследования (UG3) ожидается очень мало отсутствующих данных об исходах, любые отсутствующие данные будут обобщены в целом и по рандомизированным группам вместе с известной/предполагаемой этиологией отсутствия. Если отсутствующие данные для анализа отсутствуют случайным образом для исхода, который предназначен для однократного измерения для пациента, мы присвоим значения с использованием множественного вменения (с использованием 5 вмененных наборов данных и агрегирования результатов по ним), в котором все другие доступные исходные данные и данные о результатах будут использоваться для прогнозирования отсутствующих точек данных. Для лонгитюдных результатов, таких как первичная оценка боли, если данные в значительной степени отсутствуют случайным образом и с сопоставимой частотой между группами, и у всех пациентов есть хотя бы некоторые неотсутствующие данные, мы будем игнорировать отсутствующие данные для первичного анализа. Если будет нетривиальное количество отсутствующих данных (например, > 10 процентов отсутствующих) для конкретного результата, и данные в целом не будут отсутствовать случайным образом, мы должны рассмотреть возможность реализации подхода модели смешивания шаблонов, в котором рандомизированные группы сравнивают по результатам внутри подгрупп, определяемых шаблоном отсутствующих данных, например, с результатами, которые затем агрегируются по шаблонам.

Промежуточный анализ эффективности и бесполезности. Существенное отличие от этапа планирования заключается в том, что в полном исследовании мы будем проводить промежуточный анализ для оценки эффективности и бесполезности на каждые 25% максимального запланированного набора. Мы будем использовать групповой последовательный план с гамма-расходной функцией8 и гамма-параметрами -4 (довольно консервативно) для эффективности и -2 (умеренно консервативно) для бесполезности. Если предположить, что альтернативные гипотезы верны, вероятность пересечения границы эффективности (в основном) или бесполезности при первом и четвертом взглядах будет равна 0,07, 0,36, 0,75 и 1,0 соответственно.

Обоснование размера выборки и соображения. Параметры размера выборки для этапа внедрения были получены из наших оценок на этапе планирования, который включал N = 31 пациента со стимуляцией и N = 34 пациента с плацебо. Для этого полного испытания мы выбираем размер выборки, который будет поддерживать общую мощность 90% на уровне значимости 0,025 (начиная с односторонних тестов), чтобы заявить, что вмешательство более эффективно, чем контроль, в отношении послеоперационной потребности в опиоидах и боли, измеренной по шкале боли NRS. в нашей совместной системе проверки гипотез. Мы планируем, чтобы исследование имело мощность 90% для выявления превосходства по любому результату и, по крайней мере, не меньшей эффективности по обоим. Мощность для совместной проверки гипотез будет определяться тестами превосходства, поскольку превосходство необходимо как минимум для 1 из 2 результатов.

Употребление опиоидов. Для кумулятивного потребления опиоидов через POD 7 данные нашего пилотного исследования имели коэффициент вариации (CV) 136% (среднее (SD) 17,9 ± 24,3 мг) для пациентов со стимуляцией, 109% (среднее (SD) 17,9 ± 24,3 мг). ) для пациентов, получавших плацебо, и 142% (среднее значение (СО) 48 ± 68) в целом. Отношение средних геометрических (97,5% ДИ) в пилотном исследовании составляло 0,20 (0,07, 0,57) для 80% наблюдаемого относительного снижения с доверительным интервалом, включающим всего лишь 43% снижение.

На этапе внедрения мы консервативно предполагаем коэффициент вариации 150% для каждой группы в потреблении опиоидов в течение 7 дней и планируем относительное снижение не менее чем на 40%. С этими предположениями нам потребуется в общей сложности N = 228 пациентов, чтобы иметь 90% мощность для обнаружения относительного снижения на 40% или более (т.е. отношение средних геометрических 0,60 или больше) среднего потребления опиоидов при общем 0,025 хвостовой уровень значимости (0,0125 для каждого из двух односторонних критериев превосходства). Здесь мы используем односторонний тест, потому что в анализе мы будем проверять превосходство только после того, как будет обнаружено, что стимуляция не уступает плацебо. После поправки на промежуточный анализ требуемый максимальный общий размер выборки составляет 250 (125 на группу).

При общем размере выборки в 250 человек мы также будем иметь 90%-ную мощность для обнаружения не меньшей эффективности в потреблении опиоидов, используя дельту не меньшей эффективности 1,2 для отношения геометрических средних после предположения о коэффициенте вариации 150% и истинном отношении средних 0,75 или более. Для сценария с равными средними значениями (соотношение 1,0) у нас будет только около 25% мощности для обнаружения не меньшей эффективности.

Оценка боли. В нашем предварительном исследовании мы наблюдали снижение среднего значения (97,5% ДИ) средней оценки боли на -1,7 (-2,5, -0,85) при стимуляции по сравнению с плацебо в линейной модели смешанных эффектов на POD 1-7. Мы также наблюдали внутригрупповое стандартное отклонение оценки боли в диапазоне от 1,1 до 2,6 в течение POD 1-7, а значения 1,1 для стимуляции и 1,7 для плацебо для пациента были средними за эти дни. Наконец, мы наблюдали внутриклассовую корреляцию 0,47 для оценки боли в линейной модели смешанных эффектов для POD 1-7. Мы использовали эти оценки ниже при оценке мощности и размера выборки для средней оценки боли на этапе реализации.

Разница между группами в 1,0 балла по среднему показателю боли является наименьшей, которую можно было бы считать клинически значимой. При максимальном общем размере выборки 250 у нас будет мощность 95 % при общем уровне значимости 0,025 с 1 хвостом (0,0125 для каждого из двух критериев превосходства с 1 хвостом), чтобы обнаружить разницу в 1,0 или более между стимуляцией и плацебо на средняя оценка боли, консервативно предполагающая стандартное отклонение 2,5 для оценки боли в каждый день (1, 2, 3, 4, 7) и ICC 0,50.

Мощность для анализа подгрупп. Основное отличие от фазы планирования/пилота заключается в том, что в этом полном испытании у нас будет достаточно данных для проведения анализа подгрупп, а также у нас будет возможность обнаружить меньшие эффекты лечения. Например, имея всего 250 пациентов, у нас будет около 90% мощности, чтобы определить отношение средних геометрических величин 0,50 или больше (меньше, чем наблюдалось в пилотном исследовании) в подгруппах размером N = 125.

Общий уровень значимости составит 0,025 для первичной цели при оценке не меньшей эффективности и превосходства в односторонних тестах и ​​0,05 при оценке превосходства по вторичным результатам в обоих направлениях. Статистическое программное обеспечение SAS (Cary, Северная Каролина) будет использоваться для всех анализов, а East 6.0 (Cytel, Inc. Кембридж, Массачусетс) для промежуточного мониторинга и расчета размера выборки.