Ultralydsstyret perkutan perifer nervestimulation: Et forsvarsministeriet finansieret pragmatisk klinisk forsøg

Dette er et multicenter, randomiseret, firedobbelt maskeret, placebokontrolleret, parallelarmet pragmatisk klinisk forsøg for at bestemme virkningerne af perkutan PNS på postoperativ analgesi og opioidbehov, såvel som fysisk og følelsesmæssig funktion, udvikling af kronisk smerte og vedvarende livskvalitet. Det primære specifikke formål med forsøget er at bestemme effekten af ​​perkutan PNS på postoperative opioidbehov og analgesi efter moderat til alvorligt smertefuld ambulatorisk kirurgi (under de sædvanlige forhold, hvor PNS vil blive anvendt, hvilket gør dette til et "pragmatisk forsøg" ). Sekundære specifikke mål er at bestemme effekten af ​​perkutan PNS på fysisk og følelsesmæssig funktion, kroniske smerter og livskvalitet efter moderat til alvorligt smertefuld ambulant operation.

Antropomorfe og demografiske karakteristika samt baseline-endepunkter vil blive registreret/målt. Kirurgiske procedurer vil omfatte reparation af rotator cuff, ankelarthrodese, ankelarthroplasty og hallux valgus korrektion ("bunionektomi").

Blyimplantation. Præoperativt vil deltagerne få indsat en perkutan ledning (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) for at målrette mod plexus brachialis (skulder) eller nerve iskias (fod/ankel) under ultralydsvejledning. Patienterne vil blive placeret enten på ryggen (plexus brachialis) eller tilbøjelige (ischias) og få ledningsstedet forberedt med klorhexidingluconat/isopropylalkoholopløsning og sterile afdækninger. En ultralyds- og lineær eller buet array-transducer i en steril sleeve vil blive brugt til ledningsimplantation.

Den stimulerende probe vil blive indsat i en introducer-"sleeve" og derefter ført gennem en lidocain-hud til ca. 2 cm fra målnervens epineurium. Sonden vil blive forbundet til en ekstern impulsgenerator eller "stimulator" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) med en overfladereturelektrode placeret på et ipsilateralt lem. Elektrisk strøm vil blive leveret ved 100 Hz med intensiteten langsomt øget fra nul. Indstillingen af ​​pulsgeneratorens intensitet spænder over et område fra 0 (ingen strøm) til 100 (maksimum), hvilket indikerer en kombination af amplitude (0-30 mA) og pulsvarighed (10-133 µs). De optimale sensoriske ændringer vil målrette det kirurgiske område; og hvis sensoriske ændringer opstår på et andet sted, eller der induceres muskelsammentrækninger, vil stimulatoren blive slukket, og proben/introduceren rykkes derefter frem eller trækkes tilbage og rykker frem med en lidt anden bane.

Denne proces vil blive gentaget, indtil sensoriske ændringer (ofte beskrevet som en "behagelig massage") opfattes i det kirurgiske område. Strømmen vil blive reduceret til nul, og den stimulerende sonde vil blive trukket tilbage fra indføringshylsteret, hvilket efterlader sidstnævnte in situ. En indføringsnål, som er forspændt med ledningen, vil blive indsat gennem ærmet. Den introducerende nål-ærme-kombination vil derefter blive trukket tilbage, hvorved ledningen udsættes.

Ledningen vil igen blive forbundet til stimulatoren for at sikre, at der ikke forekom ledningsforskydning under implementeringen (hvis det er tilfældet, vil en ny ledning blive indsat). Sårlukkende klæbemiddel (2-Octyl 2-cyanoacrylat) påføres udgangspunktet, en forbindelsesblok fastgøres til ledningen ca. 2 cm fra hudens indgangspunkt, den overskydende ledning fjernes med en steril saks, og ledningens indgangssted dækkes. med en steril forbinding. Ledningen vil blive tilsluttet til stimulatoren en sidste tid og indstillinger registreres. Stimulatoren fjernes og efterlader ledningen in situ.

Umiddelbart før operationen vil deltagerne modtage en ultralydsstyret enkelt-injektion interscalene (skulder) eller popliteal-ischias (fod/ankel) nerveblok med 20 mL ropivacain 0,5 % eller bupivacain 0,5 % (med epinephrin). Til kirurgisk anæstesi vil deltagerne modtage en generel bedøvelse med intravenøs propofol eller inhaleret flygtig bedøvelse i lattergas og oxygen. Intravenøs fentanyl, hydromorfon og/eller morfin vil blive administreret intraoperativt efter behov.

Behandlingsgruppeopgave. Efter bekræftelse af vellykket elektrodeimplantation vil deltagerne blive tilfældigt allokeret til en af ​​to mulige behandlinger: at modtage enten elektrisk strøm (eksperimentel gruppe) eller ej (sham/kontrolgruppe). Randomisering vil blive stratificeret efter institution og anatomisk ledningsplacering i et 1:1-forhold og i tilfældigt udvalgte blokstørrelser ved hjælp af computergenererede lister af informatikgruppen under Department of Outcomes Research på Cleveland Clinic. Behandlingsgruppetildeling vil blive formidlet til de tilmeldte websteder via det samme sikre webbaserede system, der bruges til at indsamle og samle alle resultater efter intervention (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Impulsgeneratorerne (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) er i stand til at blive programmeret til enten (1) at sende elektrisk strøm; eller (2) ikke passere elektrisk strøm. Det er vigtigt, at disse 2 tilstande (aktive og falske) ikke kan skelnes i udseende, og derfor vil efterforskere, deltagere og alt klinisk personale blive maskeret til behandlingsgruppetildeling, med den eneste undtagelse er den afmaskede person, der programmerede stimulatoren og ikke var involveret i efterfølgende patientvurderinger. Det afmaskede personale, der programmerede impulsgeneratoren, vil give den programmerede enhed i slukket position til den person, der interagerer med emnet.

Intraoperativt forløb. Det primære kirurgiske bedøvelsesmiddel vil være en generel bedøvelse, spinalbedøvelse eller udelukkende den eller de præoperative perifere nerveblok(er) med enkelt injektion. Bedøvelsesmidler, der også er analgetika såsom ketamin, vil ikke blive brugt: det eneste tilladte smertestillende middel vil være intravenøs fentanyl, hvilket forventes at være minimalt, da alle forsøgspersoner vil modtage en perifer nerveblok med en enkelt injektion umiddelbart før operationen.

Postoperativt kursus. I opvågningsrummet efter operationen vil stimulatorerne blive fastgjort til ledningerne og aktiveret. Farmakologiske analgetiske krav til operations- og opvågningsstuen vil blive registreret. Forsøgspersonerne vil blive informeret om, at under postoperativ behandling med elektrisk strøm har patienterne ikke altid de fornemmelser, der opleves under præoperativ elektrodeplacering, og når den korrekte placering er bekræftet med behagelige fornemmelser, kan terapeutiske stimuleringsniveauer leveres under tærskelværdien (under den intensitet, der kræves for fornemmelse og stadig give lindring, hvilket er faktuelt/præcis). Denne protokol vil sikre et randomiseret, dobbelt/firdobbelt maskeret, falsk/placebokontrolleret forsøg. Afmaskning vil ikke finde sted, før statistisk analyse og manuskriptforberedelse er afsluttet (benævnt "firdobbelt maskeret").

Inden udskrivelsen vil forsøgspersoner og deres viceværter blive forsynet med mundtlige og skriftlige instruktioner, DVPRS-skalaen (smerteskala 0-10) og telefon- og personsøgernumre på en lokal investigator, der er tilgængelig til enhver tid i løbet af de første to ugers behandling. Forsøgspersoner vil blive udskrevet hjem med deres ledninger in situ. Forsøgspersoner vil også blive udskrevet med en recept på oral opioid med øjeblikkelig frigivelse, fortrinsvis oxycodon 5 mg tabletter, taget mod gennembrudssmerter.

Vi vil forsøge at kontakte forsøgspersoner om aftenen POD 0 for at gennemgå stimulatorinstruktioner, selvom det ikke altid er muligt på grund af logistiske årsager, såsom en sen udskrivning fra opvågningsstuen. Forsøgspersoner vil blive kontaktet telefonisk med henblik på indsamling af endepunkter begyndende på POD 1. Elektronisk fjernelse vil finde sted på postoperativ dag 14 (+/- 3 dage) af sundhedsudbydere. Denne procedure omfatter blot at fjerne den okklusive forbinding og forsigtigt trække i ledningen. For modstand under blytilbagetrækning kan lidocain 1-2 % (1-10 ml) infiltreres rundt om ledningen for at slappe af peri-lead-musklen. Efter afslutning af undersøgelsen vil resultaterne blive sendt elektronisk eller af United States Postal Service til alle tilmeldte emner i skriftlig form ved brug af ikke-teknisk sprog.

Resultatmålinger (endepunkter). Vi har udvalgt resultatmål, der har etableret pålidelighed og validitet med minimal inter-rater-diskordans, og som anbefales til smerterelaterede kliniske forsøg af Verdenssundhedsorganisationen og Initiativet om metoder, måling og smertevurdering i kliniske forsøg (IMMPACT) konsensuserklæring. Det er vigtigt, at næsten alle udfaldsmål er almindelige dataelementer fra National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Slutpunkter vil blive evalueret på postoperative dage 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 og 18 samt måned 1, 4 og 12.

Demografisk og medicinsk historie. Forsøgspersoner vil have demografiske og antropomorfe data indsamlet, herunder alder, køn, højde, vægt, uddannelsesniveau, beskæftigelsesstatus, civilstand og amerikansk militærtjeneste (f.eks. ingen, udskrevet, aktiv). Derudover vil sygehistorien blive indsamlet. Da posttraumatisk stresslidelse (PTSD) kan være forbundet med sværhedsgraden af ​​smerte, vil vi ved baseline anvende PTSD-tjeklisten (PCL-C), en 20-elements selvrapporteringsforanstaltning, der afspejler symptomer på PTSD valideret i militær, veteran, og civilbefolkninger.

Postoperativt vil kirurgiske endepunkter blive registreret, såsom kirurgisk varighed, tourniquet-varighed (hvis relevant), smertestillende administration, indgivet bedøvelsesmiddel og eventuelt medfølgende beroligende midler. Derudover vil forsøgspersoner få målt baseline-endepunkter inklusive en smertescore på operationsstedet ved hjælp af den numeriske vurderingsskala (NRS, 0-10).

Dataindsamling. Meget af de kirurgiske data fra operationsdagen vil blive ekstraheret fra elektroniske sundhedsjournaler for at udnytte dataindsamling, der finder sted i levering af sundhedsydelser i stedet for at kræve uafhængig forskningsdataindsamling. Demografiske, kirurgiske og perkutane PNS-administrationsdata vil blive uploadet fra hvert tilmeldingscenter via internettet til en sikker, adgangskodebeskyttet, krypteret central server (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Al dataindsamling efter tilmeldingsdagen (postoperativ dag 0) - uanset tilmeldingscenter - vil blive indsamlet telefonisk fra University of California San Diego. Personale maskeret til behandlingsgruppetildeling vil udføre alle vurderinger.

Statistisk plan og dataanalyse. Randomiserede grupper vil blive sammenlignet for balance på basislinjekarakteristika ved hjælp af beskrivende statistik og den standardiserede forskel (dvs. forskel i gennemsnit eller proportioner divideret med poolet standardafvigelse). Absolutte standardiserede forskelle større end 0,10 vil blive betragtet som ubalancerede, og de tilsvarende variable overvejes til justering i alle analyser. Primære analyser vil blive modificeret intention-to-treat, således at alle randomiserede patienter, som modtager mindst noget af undersøgelsens intervention, vil blive inkluderet i analyserne. Alle patienter vil blive analyseret i den gruppe, de blev randomiseret til.

Primært mål. For specifikt mål 1 vil vi estimere behandlingseffekten af ​​PNS versus sædvanlig og sædvanlig pleje på smerte og opioidforbrug ved hjælp af en fælles hypotese-testramme. Specifikt vil vi konkludere, at PNS er mere effektiv end sædvanligt og sædvanlig analgesi, hvis den viser sig at være overlegen på mindst én af smertescore eller opioidforbrug og ikke værre, dvs. noninferior, på begge.

Noninferioritetstest. Vi vil først teste for noninferiority af PNS til sædvanlig pleje på hvert af de to resultater ved hjælp af 1-halede tests. Noninferioritetsdeltaerne vil være 1 point (værre) i smertescore og 20 % højere i opioidforbrug. Noninferioritet vil blive vurderet på det overordnede (1-halede) 0,025 signifikansniveau uden justering af signifikanskriteriet for test af to udfald, da noninferioritet er påkrævet for begge udfald - dvs. en intersection-union test. Et noninferioritetsdelta på 1 point i smertescore er passende til sammenligninger mellem grupper, fordi det er omkring halvdelen af ​​den forskel, der ville blive betragtet som klinisk relevant for intra-individuelle ændringer: analyse af modtagerens operationskarakteristiske kurve har vist, at ændringer fra baseline på mindst 1,7 langs en 10-punkts NRS identificerede patienter nøjagtigt, som vurderede forbedringer som "meget forbedrede" eller mere, sammenlignet med dem, der ikke oplevede nogen ændring eller forværring efter analgetiske indgreb.

Vi vil vurdere noninferiority på smertescore ved hjælp af en 1-tailed t-test, som inkorporerer noninferiority-deltaet på 1 point. Den estimerede behandlingseffekt for smertescore vil blive afledt fra en lineær blandet effektmodel med resultatet af patientens "gennemsnitlige" smertescore for hver dag (1,2,3,4,7), med faste effekter for intervention (PNS vs. pleje), tid (dag 1 til 7) og baseline gennemsnitlig smertescore, og antagelse af en autoregressiv (AR(1)) korrelationsstruktur blandt målingerne på den samme patient over tid. Vi vil herefter teste for noninferioritet med en 1-halet t-test, hvor tælleren er den estimerede behandlingseffekt fra modellen minus noninferioritetsdeltaet (1), og nævneren er standardfejlen for den estimerede behandlingseffekt. Denne metode vil give resultater svarende til at sammenligne grupper på patientgennemsnit på tværs af disse syv dage, men er mere fleksibel, da den giver mulighed for manglende data og også direkte står for korrelationen i patienten. Modellen giver endvidere mulighed for at vurdere interaktionen mellem behandling og tid, men dette vil kun være af sekundær klinisk interesse. Som en sensitivitetsanalyse vil vi slække på normalitetsantagelsen og vurdere behandlingseffekten (plus test for noninferioritet) på smertescore over tid ved hjælp af en mixed effects kvantil regressionsmodel 1, hvor vi betragter patienten som en tilfældig effekt, rapporterer behandlingseffekten som forskel i median smertescore, og brug det samme noninferiority delta på 1.

Kumulativt opioidforbrug er typisk ikke normalfordelt og nærmer sig normalt en log-normal fordeling, som i pilotforsøget. Vi planlægger derfor at vurdere behandlingseffekten af ​​PNS versus sædvanlig pleje på det log-transformerede kumulative forbrug gennem POD 7 ved hjælp af en lineær regressionsmodel, hvor vi justerer for eventuelle ubalancerede basislinjevariabler. Den estimerede behandlingseffekt (dvs. forskel mellem grupper) vil derefter blive brugt i en noninferioritetstest med nul- og alternative hypoteser som: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1.2) = 0,263 versus HA: µ1 - µ2 < log(1.2) = 0,263, hvor µ1 og µ2 er midlerne til log-transformeret opioidforbrug for henholdsvis PNS og sædvanlig pleje, og µ1 - µ2 estimeres ved koefficienten (dvs. beta) for PNS versus sædvanlig pleje i regressionsmodellen. Den estimerede behandlingseffekt i modellen vil også være et estimat af forholdet mellem geometriske middelværdier for de to grupper, forudsat at data for hver gruppe er log-normale med tilsvarende variationskoefficient mellem grupperne.

Overlegenhedstest. Hvis der konstateres noninferiority på både smerte og opioidforbrug, tester vi for overlegenhed på hvert resultat ved hjælp af 1-halede tests i samme retning. For overlegenhedstest, da overlegenhed på begge udfald ville være tilstrækkelig til at forkaste den fælles nulhypotese (dvs. en union-skæringstest), vil vi kontrollere type I-fejlen ved 0,025 på tværs af de 2 udfald ved at bruge en Bonferroni-korrektion og bruge 0,025/ 2=0,0125 som betydningskriteriet.

Sekundære resultater. Vi vil bruge en lineær mixed effect-model til at vurdere behandlingseffekten over tid for yderligere resultater målt på dag POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), som i den primære analyse, herunder værste smerter og forsvars- og Veterans Pain Rating Scale; på samme måde vil vi vurdere behandlingseffekten på total sværhedsgrad og total interferensscore på dag 3 og 7. Som følsomhedsanalyser vil vi også bruge en generaliseret ordinær regressionsmodel for hvert af disse udfald. For resultater, der er analyseret på et enkelt tidspunkt (dage 11, 18; måneder 1, 4, 12) vil vi bruge t-test med 2 stikprøver eller Wilcoxon rangsum-test for fysisk og funktionsdygtighed som målt af Brief Pain Inventory (hypotese 3) , chi-square-analyser og t-test af Wilcoxon rangsum-test for henholdsvis forekomst og intensitet af kroniske smerter (hypotese 4) og Wilcoxon rangsum-test for livskvalitetsmåling af World Health Organization Quality of Life-BREF Instrument. Analoge regressionsmodeller ville blive brugt efter behov for at justere for ubalance i baseline.

Undersøgelsesdækkende type I fejlkontrol. Vi vil bruge en parallel gatekeeping-procedure til at kontrollere undersøgelsesdækkende type I-fejl ved 0,05. Til denne procedure prioriterer vi på forhånd undersøgelsesresultaterne i 10 ordnede sæt, som følger:

Indstil udfaldsmålingstidspunkt ^

1. Primære resultater POD 1-7 [Gennemsnitlig smerte, opioidforbrug]
2. Værste smertescore POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. BPI interferens underskala POD3, POD7
4. Værste smerte POD 1-11 DVPRS " Gennemsnitlig smerte "
5. Værste smerter Måned 4 og 12
6. Værste smerte POD 18 DVPRS " Gennemsnitlig smerte "
7. Værste smerte Måned 1 DVPRS " Gennemsnitlig smerte "
8. Værste smerte Måned 4 DVPRS " Gennemsnitlig smerte "

9. BPI interferens underskala Måned 1, 4 og 12 WHO-DAS "

   • Yderligere resultatmål og tidspunkter, såsom mindste og aktuelle smerteniveauer (fra BPI) vil blive betragtet som undersøgende og ikke sammenlignet statistisk ^ hele vejen igennem, POD 1 refererer til POD 0 efter PACU til POD1

Analyse vil fortsætte i den rækkefølge, og test vil fortsætte gennem hver "gate" til det næste sæt, hvis og kun hvis mindst ét ​​udfald i det aktuelle sæt når betydning. Signifikansniveauet for hvert sæt vil være 0,025 [for hver interesseretning; primære resultater er 1-sidede og alle andre 2-sidede] gange en kumulativ straf for ikke-signifikante resultater i tidligere sæt (dvs. en "afvisningsgevinstfaktor" svarende til det kumulative produkt af andelen af ​​signifikante test på tværs af de foregående sæt) . Inden for et sæt vil en multipel sammenligningsprocedure (Bonferroni- eller Holm-Bonferroni-korrektion) blive brugt efter behov for at kontrollere type I-fejlen på det passende niveau.

Vurdering af behandlingseffektens heterogenitet. Der er ringe relevant tidligere erfaring med undersøgelsesinterventionen i patientpopulationen i den foreslåede undersøgelse, så det vides ikke, om begge køn ville interagere med behandlingseffekten. Derfor vil vi i overensstemmelse med Human Subjects anbefalingerne vurdere behandlingseffekten af ​​PNS på de primære resultater af interesse (smertescore, opioidforbrug) inden for niveauer af køn og vurdere interaktionen. Derudover vil vi vurdere behandlingseffektens heterogenitet på tværs af anatomiske placeringer på tværs af de forskellige elektrodeindsættelsessteder, på tværs af typer af kirurgiske procedurer og på tværs af niveauer af andre baseline-karakteristika som anført nedenfor. Vi vil vurdere behandling-for-kovariat-interaktionen i den passende statistiske model (dvs. den model, der anvendes i de primære analyser). Vi vil rapportere behandlingseffekten inden for niveauer af hver faktor, uanset om en signifikant interaktion eller ej (P

Vi vil vurdere behandlingseffektens heterogenitet på tværs af niveauer af følgende variabler:

• køn (mand, kvinde)
• militær (BAMC, WAMC, WRMMC og NMCSD) vs. civil (Cedars og UCSD)
• baseline gennemsnitlig NRS (< 4, ≥ 4)
• baseline DVPRS (< 5, ≥ 5)
• baseline interferensskala for BPI < 20, ≥ 20)
• operationens varighed (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivacain vs. ropivacain (til den indledende perifere nerveblok)
• saphenøs nerveblok (versus ikke) til operationer i nedre ekstremiteter
• operationssted (skulder, fod, ankel)
• kirurgisk indgreb (rotator cuff reparation, hallux valgus, ankel arthrodese, ankel arthroplasty)
• for plexus brachialis-afledninger: ledningspositionering (posterior til rødderne, øvre stamme, mellemstamme, andet)
• for iskiasledninger: ledningspositionering (medial, lateral)
• for iskiasledninger: ledningspositionering (anterior, posterior)

Manglende data. Selvom der på grundlag af vores pilotstudie (UG3) forventes meget lidt manglende udfaldsdata, vil eventuelle manglende data blive opsummeret samlet og efter randomiseret gruppe sammen med den kendte/formodede ætiologi af fraværet. Hvis de manglende data til en analyse ser ud til at mangle tilfældigt for et resultat, der kun er designet til at blive målt én gang for en patient, vil vi tildele værdier ved hjælp af multiple imputation (ved at bruge 5 imputerede datasæt og aggregere resultater på tværs af dem), hvor alle andre tilgængelige baseline- og resultatdata vil blive brugt til at forudsige de manglende datapunkter. For longitudinelle udfald, såsom den primære smertescore, vil vi ignorere de manglende data til den primære analyse, hvis data stort set mangler tilfældigt og med sammenlignelig frekvens mellem grupperne, og alle patienter har mindst nogle ikke-manglende data. Hvis der ville være en ikke-triviel mængde manglende data (f.eks. > 10 procent mangler) for et bestemt resultat, og dataene generelt ikke så ud til at mangle tilfældigt, ville vi overveje at implementere en mønsterblandingsmodeltilgang, hvor randomiserede grupper sammenlignes på udfald inden for undergrupper defineret af mønsteret af manglende data, for eksempel med resultater derefter aggregeret på tværs af mønstre.

Midlertidige analyser for effektivitet og nytteløshed. En væsentlig forskel fra planlægningsfasen er, at vi i hele forsøget vil udføre interimsanalyser for at vurdere effektivitet og nytteløshed ved hver 25 % af den maksimale planlagte tilmelding. Vi vil bruge et gruppesekventielt design med gammaforbrugsfunktion8 og gammaparametre på -4 (temmelig konservativt) for effektivitet og -2 (moderat konservativt) for nytteløshed. Hvis man antager, at de alternative hypoteser var sande, ville sandsynligheden for at krydse en grænse for enten effektivitet (hovedsagelig) eller nytteløshed ved første til og med fjerde kig være henholdsvis 0,07, 0,36, 0,75 og 1,0.

Prøvestørrelse begrundelse og overvejelser. Prøvestørrelsesparametre for implementeringsfasen blev informeret fra vores estimater i planlægningsfasen, som omfattede N=31 stimulering og N=34 placebopatienter. Til dette fulde forsøg vælger vi en stikprøvestørrelse, som vil opretholde en samlet effekt på 90 % på signifikansniveauet 0,025 (siden 1-halede test) for at hævde, at interventionen er mere effektiv end kontrollen med postoperative opioidbehov og smerte målt ved NRS smertescore i vores fælles hypotesetestramme. Vi planlægger undersøgelsen til at have 90% magt til at opdage overlegenhed på begge udfald og mindst noninferioritet på begge. Kraften til den fælles hypotesetestning vil blive drevet af overlegenhedstests, da overlegenhed er nødvendig for mindst 1 af de 2 resultater.

Opioidforbrug. For kumulativt opioidforbrug gennem POD 7 havde vores pilotundersøgelsesdata en variationskoefficient (CV) på 136 % (gennemsnit (SD) på 17,9 ± 24,3 mg) for stimulationspatienterne, 109 % (gennemsnit (SD) på 17,9 ± 24,3 mg ) for placebopatienter og 142 % (gennemsnit (SD) på 48 ± 68) samlet. Forholdet mellem geometriske middelværdier (97,5 % CI) i pilotundersøgelsen var 0,20 (0,07, 0,57), for en 80 % observeret relativ reduktion, med et konfidensinterval inklusive så lille som en 43 % reduktion.

For implementeringsfasen antager vi konservativt en variationskoefficient på 150 % for hver gruppe i opioidforbrug gennem 7 dage og planlægger en relativ reduktion på mindst 40 %. Med disse antagelser vil vi have brug for i alt N= 228 patienter for at have 90 % kraft til at detektere en relativ reduktion på 40 % eller mere (dvs. forholdet mellem geometriske middelværdier på 0,60 eller stærkere) i gennemsnitligt opioidforbrug ved det samlede 0,025 1- hale signifikansniveau (0,0125 for hver af de to 1-halede test for overlegenhed). Vi bruger 1-halede tests her, fordi vi i analysen kun vil teste for overlegenhed, efter at der er fundet noninferiority af stimulation til placebo. Efter justering for midlertidige analyser er den krævede maksimale samlede prøvestørrelse 250 (125 pr. gruppe).

Med en stikprøvestørrelse på i alt 250 ville vi yderligere have 90 % kraft til at detektere noninferioritet i opioidforbrug ved at bruge et noninferioritetsdelta på 1,2 for forholdet mellem geometriske middelværdier efter antagelse af en variationskoefficient på 150 % og et sandt middelforhold på 0,75 eller mere. For et scenarie med lige midler (forhold på 1,0) ville vi kun have omkring 25% magt til at detektere noninferiority.

Smerte score. I vores pilotstudie observerede vi en reduktion i gennemsnittet (97,5 % CI) af den gennemsnitlige smertescore på -1,7 (-2,5, -0,85) i stimulering versus placebo i modellen med lineære blandede effekter på tværs af POD 1-7. Vi observerede også en standardafvigelse inden for gruppen af ​​smertescore varierende fra 1,1 til 2,6 på tværs af POD 1-7 og værdier på 1,1 for stimulering og 1,7 for placebo for patientens gennemsnit på tværs af disse dage. Endelig observerede vi en intraklasse-korrelation på 0,47 for smertescore i den lineære mixed effect-model på tværs af POD 1-7. Vi brugte disse estimater nedenfor til at vurdere kraften og prøvestørrelsen for den gennemsnitlige smertescore i implementeringsfasen.

En forskel mellem grupper på 1,0 i gennemsnitlig smertescore er den mindste, der ville blive betragtet som klinisk vigtig. Med en maksimal samlet prøvestørrelse på 250 vil vi have 95 % effekt på det overordnede 0,025 1-halede signifikansniveau (0,0125 for hver af de to 1-halede tests for overlegenhed) for at detektere en forskel på 1,0 eller mere mellem stimulering og placebo på gennemsnitlig smertescore konservativt under forudsætning af en SD på 2,5 for smertescore på hver dag (1, 2, 3, 4, 7) og ICC på 0,50.

Kraft til undergruppeanalyser. En væsentlig forskel fra planlægnings-/pilotfasen er, at vi i dette fulde forsøg vil have tilstrækkelige data til at udføre undergruppeanalyserne, og vi vil også have magt til at opdage mindre behandlingseffekter. For eksempel, med 250 patienter i alt, ville vi have omkring 90 % kraft til at detektere et forhold mellem geometriske middelværdier på 0,50 eller stærkere (mindre end observeret i pilotundersøgelsen) i undergrupper med størrelse N=125.

Det overordnede signifikansniveau vil være 0,025 for det primære mål ved vurdering af noninferioritet og overlegenhed i 1-halede test, og 0,05 ved vurdering af overlegenhed på sekundære resultater i begge retninger. SAS statistisk software (Cary, NC) vil blive brugt til alle analyser, og East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) til midlertidig overvågning og beregninger af prøvestørrelse.