Estimulación nerviosa periférica percutánea guiada por ecografía: un ensayo clínico pragmático financiado por el Departamento de Defensa

Este es un ensayo clínico pragmático multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento cuádruple, controlado con placebo y de brazos paralelos para determinar los efectos de la PNS percutánea en la analgesia posoperatoria y los requisitos de opiáceos, así como el funcionamiento físico y emocional, el desarrollo de dolor crónico y calidad de vida permanente. El objetivo específico principal del ensayo es determinar el efecto de la SNP percutánea sobre los requisitos posoperatorios de opioides y la analgesia después de una cirugía ambulatoria con dolor moderado a intenso (en las condiciones habituales en las que se aplicará la SNP, lo que hace de este un "ensayo pragmático" ). Los objetivos específicos secundarios son determinar el efecto de la PNS percutánea sobre el funcionamiento físico y emocional, el dolor crónico y la calidad de vida después de una cirugía ambulatoria con dolor moderado a intenso.

Se registrarán/medirán las características antropomórficas y demográficas, así como los puntos finales de referencia. Los procedimientos quirúrgicos incluirán reparación del manguito rotador, artrodesis de tobillo, artroplastia de tobillo y corrección del hallux valgus ("bunionectomía").

Implantación de plomo. Antes de la operación, a los participantes se les insertará un cable percutáneo (MicroLead™, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) para apuntar al plexo braquial (hombro) o al nervio ciático (pie/tobillo) bajo guía ecográfica. Los pacientes se colocarán en decúbito supino (plexo braquial) o prono (ciático) y se les preparará el sitio del cable con una solución de gluconato de clorhexidina/alcohol isopropílico y paños estériles. Se utilizará un transductor de ultrasonido y de matriz lineal o curva dentro de un manguito estéril para la implantación del cable.

La sonda estimulante se insertará en un "manguito" introductor y luego se pasará a través de una roncha cutánea de lidocaína hasta aproximadamente 2 cm del epineuro del nervio objetivo. La sonda se conectará a un generador de impulsos externo o "estimulador" (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) con un electrodo de retorno de superficie colocado en una extremidad ipsolateral. La corriente eléctrica se entregará a 100 Hz con la intensidad aumentando lentamente desde cero. La configuración de intensidad del generador de impulsos abarca un rango de 0 (sin corriente) a 100 (máximo), lo que indica una combinación de amplitud (0-30 mA) y duración del impulso (10-133 µs). Los cambios sensoriales óptimos se concentrarán en el área quirúrgica; y, si se producen cambios sensoriales en una ubicación diferente o se inducen contracciones musculares, el estimulador se apagará y luego la sonda/introductor avanzará o retrocederá y volverá a avanzar con una trayectoria ligeramente diferente.

Este proceso se repetirá hasta que se perciban cambios sensoriales (a menudo descritos como un "masaje agradable") en el área quirúrgica. Se disminuirá la corriente a cero y se retirará la sonda de estimulación del manguito de introducción, dejando este último in situ. Se insertará a través del manguito una aguja de introducción que está precargada con el cable. A continuación, se retirará la combinación de aguja y manguito de introducción, desplegando el cable.

El cable se volverá a conectar al estimulador para asegurarse de que no se haya desprendido durante el despliegue (si es así, se insertará un nuevo cable). Se aplicará adhesivo para el cierre de heridas (2-2-cianoacrilato de octilo) en el punto de salida, se fijará un bloque conector al cable aproximadamente a 2 cm del punto de entrada en la piel, se retirará el exceso de cable con unas tijeras estériles y se cubrirá el sitio de entrada del cable. con un apósito estéril. El cable se conectará al estimulador por última vez y se registrarán los ajustes. Se retirará el estimulador dejando el cable in situ.

Inmediatamente antes de la cirugía, los participantes recibirán un bloqueo del nervio interescalénico (hombro) o poplíteo-ciático (pie/tobillo) con 20 ml de ropivacaína al 0,5 % o bupivacaína al 0,5 % (con epinefrina) de una sola inyección guiada por ecografía. Para la anestesia quirúrgica, los participantes recibirán anestesia general con propofol intravenoso o anestésico volátil inhalado en óxido nitroso y oxígeno. Se administrará intraoperatoriamente fentanilo, hidromorfona y/o morfina por vía intravenosa, según sea necesario.

Asignación de grupos de tratamiento. Después de la confirmación de la implantación exitosa del cable, los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de dos posibles tratamientos: recibir corriente eléctrica (grupo experimental) o no (grupo simulado/control). La aleatorización se estratificará por institución y ubicación anatómica del cable en una proporción de 1:1 y en tamaños de bloques elegidos al azar utilizando listas generadas por computadora por el grupo de informática del Departamento de Investigación de Resultados de la Clínica Cleveland. La asignación del grupo de tratamiento se transmitirá a los sitios de inscripción a través del mismo sistema seguro basado en la web que se utiliza para recopilar y cotejar todos los resultados posteriores a la intervención (Research Electronic Data Capture, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Los generadores de impulsos (SPRINT® PNS System®, SPR Therapeutics, Inc., Cleveland, OH) se pueden programar para (1) pasar corriente eléctrica; o (2) no pasar corriente eléctrica. Es importante destacar que estos 2 modos (activo y simulado) son indistinguibles en apariencia y, por lo tanto, los investigadores, los participantes y todo el personal clínico estarán enmascarados para la asignación del grupo de tratamiento, con la única excepción de la persona no enmascarada que programó el estimulador y no participó en evaluaciones posteriores del paciente. El personal desenmascarado que programó el generador de impulsos proporcionará la unidad programada en la posición de apagado a la persona que interactúa con el sujeto.

Curso intraoperatorio. El anestésico quirúrgico primario será un anestésico general, un anestésico espinal o exclusivamente el bloqueo preoperatorio de nervio periférico con una sola inyección. No se utilizarán anestésicos que también sean analgésicos, como la ketamina: el único analgésico permitido será el fentanilo intravenoso, que se prevé que sea mínimo, ya que todos los sujetos recibirán un bloqueo nervioso periférico de una sola inyección inmediatamente antes de la cirugía.

Curso postoperatorio. Dentro de la sala de recuperación después de la cirugía, los estimuladores se conectarán a los cables y se activarán. Se registrarán los requerimientos analgésicos farmacológicos de la sala de operación y recuperación. Se informará a los sujetos que durante el tratamiento activo posoperatorio con corriente eléctrica, los pacientes no siempre tienen las sensaciones experimentadas durante la colocación preoperatoria del cable y una vez que se confirma la colocación adecuada con sensaciones cómodas, los niveles terapéuticos de estimulación pueden administrarse por debajo del umbral (por debajo de la intensidad requerida para sensación y aun así proporcionar alivio, lo cual es factual/exacto). Este protocolo garantizará un ensayo aleatorizado, doble o cuádruple enmascarado, controlado con placebo o simulado. El desenmascaramiento no ocurrirá hasta que se complete el análisis estadístico y la preparación del manuscrito (lo que se denomina "cuádruple enmascaramiento").

Antes del alta, los sujetos y sus cuidadores recibirán instrucciones verbales y escritas, la escala DVPRS (escala de dolor 0-10) y los números de teléfono y buscapersonas de un investigador local disponible en todo momento durante las dos primeras semanas de tratamiento. Los sujetos serán dados de alta con sus cables in situ. Los sujetos también serán dados de alta con una receta de opioides orales de liberación inmediata, preferiblemente comprimidos de 5 mg de oxicodona, para el dolor irruptivo.

Intentaremos comunicarnos con los sujetos la noche del POD 0 para revisar las instrucciones del estimulador, aunque no siempre es posible debido a razones logísticas, como el alta tardía de la sala de recuperación. Se contactará a los sujetos por teléfono para la recolección del punto final a partir del POD 1. Los proveedores de atención médica realizarán la extracción del plomo el día 14 posoperatorio (+/- 3 días). Este procedimiento consiste simplemente en retirar el vendaje oclusivo y tirar suavemente del cable. Para la resistencia durante la retirada del cable, se puede infiltrar lidocaína al 1-2 % (1-10 ml) alrededor del cable para relajar el músculo que lo rodea. Una vez finalizado el estudio, los resultados se enviarán por correo electrónico o por el Servicio Postal de los Estados Unidos a todos los sujetos inscritos por escrito utilizando un lenguaje no técnico.

Mediciones de resultados (puntos finales). Hemos seleccionado medidas de resultado que han establecido la confiabilidad y la validez, con una discordancia mínima entre evaluadores, y que la Organización Mundial de la Salud y la Iniciativa sobre Métodos, Medición y Evaluación del Dolor en Ensayos Clínicos recomiendan para ensayos clínicos relacionados con el dolor (IMMPACT) declaración de consenso. Es importante destacar que casi todas las medidas de resultado son elementos de datos comunes del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS). Los puntos finales se evaluarán en los días postoperatorios 0, 1, 2, 3, 4, 7, 11 y 18, así como en los meses 1, 4 y 12.

Historia demográfica y médica. Se recopilarán datos demográficos y antropomórficos de los sujetos, incluidos la edad, el sexo, la altura, el peso, el nivel educativo, el estado laboral, el estado civil y el servicio militar de los EE. UU. (p. ej., ninguno, dado de baja, activo). Además, se recogerá la historia clínica. Dado que el trastorno de estrés postraumático (TEPT) puede estar asociado con la intensidad del dolor, al inicio aplicaremos la Lista de verificación de PTSD (PCL-C), una medida de autoinforme de 20 elementos que refleja los síntomas de PTSD validada en militares, veteranos, y poblaciones civiles.

Después de la operación, se registrarán los criterios de valoración quirúrgicos, como la duración de la cirugía, la duración del torniquete (si corresponde), la administración de analgésicos, el anestésico administrado y cualquier agente sedante proporcionado. Además, a los sujetos se les medirán los puntos finales de la línea de base, incluida una puntuación de dolor en el sitio quirúrgico utilizando la escala de calificación numérica (NRS, 0-10).

Recopilación de datos. Gran parte de los datos quirúrgicos del día de la cirugía se extraerán de los registros de salud electrónicos para aprovechar la recopilación de datos que se produce en la prestación de atención médica en lugar de requerir la recopilación de datos de investigación independiente. Los datos demográficos, quirúrgicos y de administración percutánea del SNP del sujeto se cargarán desde cada centro de inscripción a través de Internet a un servidor central encriptado, seguro y protegido con contraseña (RedCap, Department of Outcomes Research, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio). Toda la recopilación de datos posterior al día de inscripción (día 0 posoperatorio), independientemente del centro de inscripción, se recopilará por teléfono desde la Universidad de California en San Diego. El personal enmascarado para la asignación del grupo de tratamiento realizará todas las evaluaciones.

Plan Estadístico y Análisis de Datos. Los grupos aleatorizados se compararán para equilibrar las características iniciales utilizando estadísticas descriptivas y la diferencia estandarizada (es decir, diferencia en medias o proporciones dividida por la desviación estándar combinada). Las diferencias estandarizadas absolutas superiores a 0,10 se considerarán desequilibradas y las variables correspondientes se considerarán para el ajuste en todos los análisis. Los análisis primarios se modificarán por intención de tratar, de modo que todos los pacientes aleatorizados que reciban al menos parte de la intervención del estudio se incluirán en los análisis. Todos los pacientes serán analizados en el grupo al que fueron aleatorizados.

Objetivo principal. Para el objetivo específico 1, estimaremos el efecto del tratamiento de SNP frente a la atención habitual y habitual sobre el dolor y el consumo de opiáceos utilizando un marco de prueba de hipótesis conjunta. Específicamente, concluiremos que la PNS es más eficaz que la analgesia habitual y habitual si se encuentra que es superior en al menos uno de los puntajes de dolor o el consumo de opioides y no peor, es decir, no inferior, en ambos.

Pruebas de no inferioridad. Primero probaremos la no inferioridad del SNP con respecto a la atención habitual en cada uno de los dos resultados mediante pruebas de 1 cola. Los deltas de no inferioridad serán de 1 punto (peor) en la puntuación del dolor y un 20 % más altos en el consumo de opiáceos. La no inferioridad se evaluará en el nivel de significancia general (1 cola) de 0,025 sin ajustar el criterio de significación para probar dos resultados, ya que se requiere la no inferioridad en ambos resultados, es decir, una prueba de intersección-unión. Un delta de no inferioridad de 1 punto en la puntuación del dolor es apropiado para las comparaciones entre grupos porque es aproximadamente la mitad de la diferencia que se consideraría clínicamente relevante para los cambios intra-sujeto: el análisis de la curva característica operativa del receptor ha demostrado que los cambios con respecto al valor inicial de al menos 1,7 a lo largo de un NRS de 10 puntos identificó con precisión a los pacientes que calificaron las mejoras como "muchas mejores" o más, en comparación con aquellos que no percibieron cambios o empeoraron después de las intervenciones analgésicas.

Evaluaremos la no inferioridad en la puntuación del dolor mediante una prueba t de 1 cola que incorpora el delta de no inferioridad de 1 punto. El efecto estimado del tratamiento para la puntuación del dolor se derivará de un modelo de efectos mixtos lineales con el resultado de la puntuación de dolor "promedio" del paciente para cada día (1,2,3,4,7), con efectos fijos para la intervención (PNS frente a la habitual). cuidado), tiempo (días 1 a 7) y puntaje de dolor promedio inicial, y suponiendo una estructura de correlación autorregresiva (AR(1)) entre las mediciones en el mismo paciente a lo largo del tiempo. Luego probaremos la no inferioridad con una prueba t de 1 cola en la que el numerador es el efecto del tratamiento estimado del modelo menos el delta de no inferioridad (1), y el denominador es el error estándar del efecto del tratamiento estimado. Este método arrojará resultados similares a la comparación de grupos sobre la media del paciente durante estos siete días, pero es más flexible ya que permite la falta de datos y también explica directamente la correlación dentro del paciente. El modelo permite además evaluar la interacción tratamiento-por-tiempo, pero esto será solo de interés clínico secundario. Como análisis de sensibilidad, relajaremos el supuesto de normalidad y evaluaremos el efecto del tratamiento (más la prueba de no inferioridad) en la puntuación del dolor a lo largo del tiempo utilizando un modelo de regresión de cuantiles de efectos mixtos 1 en el que consideramos al paciente como un efecto aleatorio, informamos el efecto del tratamiento como el diferencia en las puntuaciones medianas de dolor, y use el mismo delta de no inferioridad de 1.

El consumo acumulativo de opioides no suele tener una distribución normal y, por lo general, se aproxima a una distribución logarítmica normal, como en la prueba piloto. Por lo tanto, planeamos evaluar el efecto del tratamiento de PNS versus la atención habitual en el consumo acumulado transformado logarítmicamente hasta el POD 7 utilizando un modelo de regresión lineal en el que ajustamos cualquier variable de referencia desequilibrada. El efecto del tratamiento estimado (es decir, la diferencia entre los grupos) se usará luego en una prueba de no inferioridad con hipótesis nula y alternativa como: H0: µ1 - µ2 ≥ log(1.2) = 0.263 versus HA: µ1 - µ2 < log(1.2) = 0,263, donde µ1 y µ2 son las medias del consumo de opioides transformado logarítmicamente para PNS y atención habitual, respectivamente, y µ1 - µ2 se estima mediante el coeficiente (es decir, beta) para PNS versus atención habitual en el modelo de regresión. El efecto del tratamiento estimado en el modelo también será una estimación de la relación de las medias geométricas para los dos grupos, suponiendo que los datos de cada grupo sean logarítmicos normales con un coeficiente de variación similar entre los grupos.

Pruebas de superioridad. Si se encuentra la no inferioridad tanto en el dolor como en el consumo de opiáceos, probaremos la superioridad en cada resultado utilizando pruebas de 1 cola en la misma dirección. Para la prueba de superioridad, dado que la superioridad en cualquiera de los resultados sería suficiente para rechazar la hipótesis nula conjunta (es decir, una prueba de intersección de unión), controlaremos el error de tipo I en 0,025 en los 2 resultados mediante una corrección de Bonferroni y usando 0,025/ 2=0.0125 como criterio de significación.

Resultados secundarios. Usaremos un modelo de efectos mixtos lineales para evaluar el efecto del tratamiento a lo largo del tiempo para resultados adicionales medidos en los días POD 1-7 (1, 2, 3, 4, 7), como en el análisis primario, incluido el peor dolor y la Defensa y Escala de calificación del dolor para veteranos; De manera similar, evaluaremos el efecto del tratamiento en la puntuación de gravedad total y la puntuación de interferencia total en los días 3 y 7. Como análisis de sensibilidad, también utilizaremos un modelo de regresión ordinal generalizada para cada uno de estos resultados. Para los resultados analizados en un único punto temporal (días 11, 18; meses 1, 4, 12) utilizaremos la prueba t de 2 muestras o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la actividad física y el funcionamiento medidos por el Inventario Breve del Dolor (Hipótesis 3) , análisis de chi-cuadrado y prueba t de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la incidencia y la intensidad del dolor crónico, respectivamente (hipótesis 4), y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la medición de la calidad de vida del instrumento Quality of Life-BREF de la Organización Mundial de la Salud. Se utilizarían modelos de regresión análogos, según fuera necesario, para ajustar el desequilibrio de referencia.

Control de errores de tipo I en todo el estudio. Usaremos un procedimiento de control paralelo para controlar el error tipo I de todo el estudio en 0.05. Para este procedimiento priorizamos a priori los resultados del estudio en 10 conjuntos ordenados, de la siguiente manera:

Establecer tiempo de medición de resultado(s) ^

1. Resultados primarios POD 1-7 [Dolor promedio, consumo de opioides]
2. Puntuación del peor dolor POD 1-7 DVPRS POD 1-7
3. Subescala de interferencia BPI POD3, POD7
4. Peor dolor POD 1-11 DVPRS "Dolor promedio"
5. Peor dolor Meses 4 y 12
6. Peor dolor POD 18 DVPRS "Dolor medio"
7. Peor dolor Mes 1 DVPRS "Dolor promedio"
8. Peor dolor Mes 4 DVPRS "Dolor promedio"

9. Subescala de interferencia BPI Meses 1, 4 y 12 WHO-DAS "

   • Las medidas de resultado adicionales y los puntos de tiempo, como los niveles de dolor mínimo y actual (del BPI) se considerarán exploratorios y no se compararán estadísticamente ^ en todo momento, POD 1 se refiere a POD 0 después de PACU hasta POD1

El análisis procederá en ese orden, y la prueba procederá a través de cada "puerta" al siguiente conjunto si y solo si al menos un resultado en el conjunto actual alcanza significación. El nivel de significación para cada conjunto será 0,025 [para cada dirección de interés; los resultados primarios son unilaterales y todos los demás bilaterales] multiplicado por una penalización acumulativa por resultados no significativos en conjuntos anteriores (es decir, un "factor de ganancia de rechazo" igual al producto acumulativo de la proporción de pruebas significativas en los conjuntos anteriores) . Dentro de un conjunto, se utilizará un procedimiento de comparación múltiple (corrección de Bonferroni o Holm-Bonferroni) según corresponda para controlar el error de tipo I en el nivel adecuado.

Evaluación de la heterogeneidad del efecto del tratamiento. Hay poca experiencia previa relevante con la intervención del estudio en la población de pacientes de la investigación propuesta, por lo que no se sabe si ambos sexos interactuarían con el efecto del tratamiento. Por lo tanto, de acuerdo con las recomendaciones para sujetos humanos, evaluaremos el efecto del tratamiento de PNS en los resultados primarios de interés (puntuación de dolor, consumo de opioides) dentro de los niveles de sexo y evaluaremos la interacción. Además, evaluaremos la heterogeneidad del efecto del tratamiento dentro de las ubicaciones anatómicas en los diversos sitios de inserción de cables, en los tipos de procedimientos quirúrgicos y en los niveles de otras características iniciales que se enumeran a continuación. Evaluaremos la interacción tratamiento por covariable en el modelo estadístico apropiado (es decir, el modelo utilizado en los análisis primarios). Informaremos el efecto del tratamiento dentro de los niveles de cada factor, ya sea una interacción significativa o no (P

Evaluaremos la heterogeneidad del efecto del tratamiento en los niveles de las siguientes variables:

• sexo (masculino, femenino)
• militares (BAMC, WAMC, WRNMMC y NMCSD) frente a civiles (Cedars y UCSD)
• NRS promedio inicial (< 4, ≥ 4)
• DVPRS basal (< 5, ≥ 5)
• escala de interferencia de línea base del BPI < 20, ≥ 20)
• duración de la cirugía (< 90 min, ≥ 90 min)
• bupivacaína versus ropivacaína (para el bloqueo nervioso periférico inicial)
• bloqueo del nervio safeno (versus no) para cirugías de las extremidades inferiores
• sitio quirúrgico (hombro, pie, tobillo)
• procedimiento quirúrgico (reparación del manguito rotador, hallux valgus, artrodesis de tobillo, artroplastia de tobillo)
• para cables del plexo braquial: posicionamiento del cable (posterior a las raíces, tronco superior, tronco medio, otro)
• para derivaciones ciáticas: posicionamiento de las derivaciones (medial, lateral)
• para derivaciones ciáticas: posicionamiento de las derivaciones (anterior, posterior)

Datos perdidos. Si bien, según los resultados de nuestro estudio piloto (UG3), se espera que falten muy pocos datos de resultados, cualquier dato faltante se resumirá en general y por grupo aleatorio junto con la etiología conocida/presunta de la ausencia. Si los datos que faltan para un análisis parecen faltar al azar para un resultado que solo está diseñado para medirse una vez para un paciente, asignaremos valores usando imputación múltiple (usando 5 conjuntos de datos imputados y agregando resultados entre ellos) en los que todos se utilizarán otros datos de referencia y de resultados disponibles para predecir los puntos de datos faltantes. Para los resultados longitudinales, como la puntuación del dolor del resultado primario, si parece que faltan datos en gran medida al azar y con una frecuencia comparable entre los grupos, y todos los pacientes tienen al menos algunos datos que no faltan, ignoraremos los datos faltantes para el análisis primario. Si hubiera una cantidad no trivial de datos faltantes (p. ej., > 10 por ciento faltante) para un resultado en particular, y los datos en general no pareciera que faltan al azar, consideraríamos implementar un enfoque de modelo de mezcla de patrones en el que los grupos aleatorizados se comparan según el resultado dentro de los subgrupos definidos por el patrón de datos faltantes, por ejemplo, con resultados que luego se agregan a través de patrones.

Análisis provisionales de eficacia y futilidad. Una diferencia sustancial con respecto a la fase de planificación es que en el ensayo completo realizaremos análisis intermedios para evaluar la eficacia y la inutilidad en cada 25 % de la inscripción máxima planificada. Usaremos un diseño secuencial grupal con función de gasto gamma8 y parámetros gamma de -4 (bastante conservador) para eficacia y -2 (moderadamente conservador) para inutilidad. Suponiendo que las hipótesis alternativas fueran ciertas, la probabilidad de cruzar un límite para la eficacia (principalmente) o la futilidad en la primera a la cuarta mirada sería de 0,07, 0,36, 0,75 y 1,0, respectivamente.

Tamaño de la muestra Justificación y Consideraciones. Los parámetros del tamaño de la muestra para la fase de implementación se informaron a partir de nuestras estimaciones en la fase de planificación, que incluyeron N=31 pacientes con estimulación y N=34 con placebo. Para este ensayo completo, elegimos un tamaño de muestra que mantendrá un poder general del 90 % en el nivel de significación de 0,025 (desde las pruebas de 1 cola) para afirmar que la intervención es más eficaz que el control de los requisitos de opiáceos posoperatorios y el dolor medido por la puntuación de dolor NRS en nuestro marco conjunto de pruebas de hipótesis. Planeamos que el estudio tenga un poder del 90% para detectar superioridad en cualquier resultado y al menos no inferioridad en ambos. La potencia para la prueba de hipótesis conjunta será impulsada por pruebas de superioridad, ya que se necesita superioridad para al menos 1 de los 2 resultados.

Consumo de opioides. Para el consumo acumulado de opioides hasta el POD 7, los datos de nuestro estudio piloto tenían un coeficiente de variación (CV) del 136 % (media (DE) de 17,9 ± 24,3 mg) para los pacientes con estimulación, 109 % (media (DE) de 17,9 ± 24,3 mg ) para pacientes con placebo y 142 % (media (SD) de 48 ± 68) en general. La proporción de medias geométricas (IC del 97,5 %) en el estudio piloto fue de 0,20 (0,07, 0,57), para una reducción relativa observada del 80 %, con un intervalo de confianza que incluía una reducción tan pequeña como el 43 %.

Para la fase de implementación, asumimos de forma conservadora un coeficiente de variación del 150 % para cada grupo en el consumo de opioides durante 7 días y planificamos una reducción relativa de al menos el 40 %. Con estas suposiciones, necesitaremos un total de N = 228 pacientes para tener un poder del 90 % para detectar una reducción relativa del 40 % o más (es decir, una proporción de medias geométricas de 0,60 o más) en el consumo medio de opioides en el 0,025 1- nivel de significancia de cola (0,0125 para cada una de las dos pruebas de superioridad de 1 cola). Usamos pruebas de 1 cola aquí porque en el análisis solo probaremos la superioridad después de que se haya encontrado la no inferioridad de la estimulación con respecto al placebo. Después de ajustar los análisis intermedios, el tamaño de muestra total máximo requerido es 250 (125 por grupo).

Con un tamaño de muestra de 250 en total, tendríamos además un poder del 90 % para detectar la no inferioridad en el consumo de opioides utilizando un delta de no inferioridad de 1,2 para la relación de medias geométricas después de suponer un coeficiente de variación del 150 % y una verdadera relación de medias de 0,75 o más. Para un escenario con medias iguales (proporción de 1,0), solo tendríamos un poder del 25 % para detectar la no inferioridad.

Puntuación del dolor. En nuestro estudio piloto, observamos una reducción en la media (IC del 97,5 %) de la puntuación media del dolor de -1,7 (-2,5, -0,85) en Estimulación frente a Placebo en el modelo lineal de efectos mixtos en el POD 1-7. También observamos una desviación estándar dentro del grupo de la puntuación del dolor que va de 1,1 a 2,6 en el POD 1-7, y valores de 1,1 para estimulación y 1,7 para placebo para la media del paciente en esos días. Finalmente, observamos una correlación intraclase de 0,47 para la puntuación del dolor en el modelo de efectos mixtos lineales en el POD 1-7. Usamos estas estimaciones a continuación para evaluar el poder y el tamaño de la muestra para el puntaje promedio de dolor en la fase de implementación.

Una diferencia entre los grupos de 1,0 en la puntuación media del dolor es la más pequeña que se consideraría clínicamente importante. Con un tamaño de muestra total máximo de 250, tendremos una potencia del 95 % en el nivel de significancia general de 0,025 de 1 cola (0,0125 para cada una de las dos pruebas de superioridad de 1 cola) para detectar una diferencia de 1,0 o más entre la estimulación y el placebo en puntuación media del dolor suponiendo conservadoramente una DE de 2,5 para la puntuación del dolor en cada día (1, 2, 3, 4, 7) y un ICC de 0,50.

Potencia para análisis de subgrupos. Una diferencia principal con la fase de planificación/piloto es que en este ensayo completo tendremos suficientes datos para realizar los análisis de subgrupos y también tendremos poder para detectar efectos de tratamiento más pequeños. Por ejemplo, con un total de 250 pacientes, tendríamos un poder de alrededor del 90 % para detectar una proporción de medias geométricas de 0,50 o más fuerte (más pequeña que la observada en el estudio piloto) en subgrupos de tamaño N=125.

El nivel de significación general será de 0,025 para el objetivo principal al evaluar la no inferioridad y la superioridad en las pruebas de una cola, y de 0,05 al evaluar la superioridad en los resultados secundarios en ambas direcciones. Se utilizará el software estadístico SAS (Cary, NC) para todos los análisis, y East 6.0 (Cytel, Inc. Cambridge, MA) para el seguimiento provisional y los cálculos del tamaño de la muestra.